松果菊苷治疗作用研究进展

陈乃洁

[摘要]松果菊苷为极具潜力的中药成分，具有抗氧化、抗炎、神经保护、改善学习记忆、抗肿瘤、肝脏保护等诸多药理作用，因此可用于多个系统疾病的治疗，对其进行药效机制的进一步探究和开发具有重要意义。本文参阅近年来的相关文献对松果菊苷的治疗作用进行综述，旨在为本药物的深入研究提供参考。

[关键词]松果菊苷；治疗作用；研究进展

[中图分类号] R282.71 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）06（b）-0017-03

[Abstract]Echinacoside is a potent medicinal component with pharmacological effects of antioxidant，anti-inflammatory，neuroprotective，improving learning and memory，anti-tumor，liver protection and so on.Therefore，it can be used for the treatment of multiple diseases.The further exploration and development of the mechanism is of great significance.Referred to relevant literatures in recent years on echinacoside，this paper reviews its therapeutic effect in order to provide a reference for in-depth research on the herb.

[Key words]Echinacoside；Therapeutic effect；Research progress

松果菊苷（Echinacoside，ECH）來源于松果菊属植物的根茎，主要提取自肉苁蓉，是一种苯乙醇苷类化合物。中医认为，肉苁蓉具有极高的药用价值，具有补肾阳、益精血、润肠通便等功效[1]。现代医学研究发现肉苁蓉最主要的有效成分之一为ECH，具有抗氧化、抗炎、神经保护、改善学习记忆、抗肿瘤、肝脏保护等诸多药理作用[2]。本文就ECH的主要治疗作用作一综述。

1在神经系统疾病中的应用

1.1帕金森病

目前许多研究发现ECH可显著抑制多巴胺（DA）神经元丢失，维持黑质纹状体DA及其代谢物水平[3]，对治疗帕金森病（PD）具有明确疗效。有学说认为PD与神经炎症、线粒体功能障碍、氧化应激损伤[4]、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）生成减少[5]、α-突触核蛋白聚集[6]等机制相关。

研究发现，ECH可抑制1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）诱导的PD大鼠黑质纹状体中神经炎症相关的p38MAPK及NF-κB p52的表达上调，抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，进而治疗帕金森病[7]。ECH还可抑制6-羟多巴胺（6-OHDA）诱导的PC12细胞炎症相关因子IL-1β、IL-6的释放，进而降低炎症反应，保护神经细胞[8]。

ECH可改善线粒体功能障碍，对PC12细胞起到保护作用。研究发现，ECH可有效抑制6-OHDA诱导的细胞内活性氧自由基（ROS）生成增加、ATP水平下降、线粒体氧化还原活性降低及线粒体膜电位丢失等不良效应，进而抑制线粒体介导的细胞凋亡[8]。

ECH可减少1-甲基-4苯基-吡啶离子（MPP+）诱导的SH-SY5Y细胞内ROS的过量产生，抑制氧化应激相关基因的表达。研究发现，ATF3是ROS诱导氧化应激反应的重要基因，ATF3的过表达可导致p53表达增加，提高CHOP表达，并共同参与细胞凋亡的进程。而ECH可有效地抑制ATF3的表达，进而抑制p53及p53上调凋亡调控因子的表达，减少细胞凋亡[9]。

GDNF为神经细胞增殖和促存活调控的重要因子，其关键受体为GFRα1，ECH可增强MPP+抑制的SH-SY5Y细胞中GDNF基因的表达，改善GFRα1表达的抑制，提高其下游重要的蛋白磷酸化激酶AKT磷酸化水平，减少细胞凋亡，进而起到治疗PD的作用[9-10]。

此外，ECH可抑制MPP+诱导的SH-SY5Y细胞中SCNA基因的表达，进而减少α-突触核蛋白的异常聚集[9]。

1.2阿尔茨海默病

ECH可降低D-半乳糖联合β淀粉样肽25-35（Aβ25-35）引起的阿尔茨海默病（AD）大鼠学习记忆能力的损害。目前认为AD的发生发展与过量的氧自由基导致脑内的氧化应激损害、兴奋性氨基酸神经毒性等机制相关[11]。丙二醛（MDA）为脂质过氧化指标，超氧化物歧化酶（SOD）与过氧化氢酶作为第一个抗活性氧的防御机制，研究发现，ECH可有效降低大鼠大脑皮质和海马组织中MDA含量，提高SOD活性，起到加快氧自由基清除的作用[12]。Aβ25-35可导致脑内谷氨酸（Glu）、天冬氨酸（Asp）等兴奋性氨基酸增高，过度激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，影响受体门控离子通道及电压依赖性钙离子通道，导致细胞内自由基增多、Ca2+离子超载等效应，并激活一氧化氮合酶（NOS），引起一氧化氮（NO）大量释放，从而产生神经毒性作用，而研究发现，ECH可明显减少AD大鼠大脑皮质及海马组织中NO、NOS的释放，并抑制海马细胞外液中Glu及Asp含量的升高，说明ECH可通过降低大鼠脑内氧化应激、抗兴奋性氨基酸的神经毒性的效应，以改善AD大鼠学习记忆能力[12-13]。

目前认为AD患者特征性的病理改变包括β-淀粉样蛋白沉积、神经原纤维缠结、以及老年斑的形成等[11]。研究发现，ECH可抑制淀粉样蛋白纤维形成，使预形成的原纤维不稳定或部分崩解，进而减少淀粉样纤维蛋白聚集沉积。ECH还可通过抑制其β-折叠结构的形成，以缓解β-折叠结构引起的细胞毒性作用[14]。

1.3血管性痴呆

通过对永久性结扎双侧颈总动脉法建立的血管性痴呆（VD）大鼠的实验发现，ECH可减轻神经元缺血性损伤，改善大鼠学习记忆能力。缺血可导致ROS的产生，导致体内氧化物与抗氧化物的失衡，SOD为生物体内重要的抗氧化酶，谷胱甘肽（GSH）可通过非酶促反应的形式直接与氧自由基结合，同时作为谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的底物，将有毒的过氧化物还原呈无毒的羟基化合物。研究发现ECH可提高VD大鼠皮层和海马中SOD活性，提高GSH及GSH-Px含量，有效清除自由基，从而保护神经元[15-16]。缺血还可以导致诱导型NOS激活，产生大量具有神经毒性的NO，诱发氧化应激损伤，ECH可有效降低VD大鼠大脑皮层和海马组织NOS活力，从而减少神经损伤[16]，此外，ECH还可通过改善乙酰胆碱代谢，提高学习记忆能力[15]。

综上可见，神经系统疾病的发生和发展往往与一些共同的机制相关，如神经炎症、线粒体功能障碍、神经氧化应激损伤等。ECH可透过血脑屏障[17]，具有一定的抗炎作用，并作为良好的抗氧化剂和自由基清除剂，对神经退行性疾病、脑外伤、脑缺血等神经系统损害，具有一定的治疗效用。

2抗肿瘤作用

ECH可抑制人类SK-HEP-1肝癌细胞、MG-63骨肉瘤细胞、MCF-7乳腺癌细胞、SW480结直肠癌细胞增殖。研究发现ECH可诱导p21表达增加，使肿瘤细胞周期停滞于G1期；并可通过抑制核酸氧化损伤修复酶MTH1活性，增加核酸氧化，导致DNA双链断裂，线粒体膜电位丢失，引发线粒体依赖的内在凋亡途径，使恶性肿瘤细胞凋亡增加，进而抑制恶性肿瘤生长。研究还发现，该作用仅针对恶性肿瘤细胞，对正常组织细胞无作用[18-19]。

既往认为恶性肿瘤的发生发展与ROS水平的升高有关，而近年来越来越多的研究发现，ROS清除等抗氧化作用反而可促进肿瘤的发生发展和转移，转录因子Nrf2可使ROS失去毒性，而Nrf2的删除反而可抑制肿瘤形成[20]，这提示提高癌细胞内ROS水平可作为抗肿瘤治疗的新思路。ECH可诱导ROS产生，导致线粒体膜电位缺失，作用于MAPK信号传导途径，使得c-Jun氨基端激酶（JNK）、细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）活性降低，Bax表达及Caspase-3活化增高，Bcl-2表达减少，进而引发SW1990人胰腺癌细胞凋亡，从而抑制胰腺癌细胞生长[21]。

由此可见，ECH抗肿瘤的作用与其应用于神经系统疾病时抗氧化应激的作用似乎存在矛盾。肿瘤细胞内较之正常细胞积累更多的ROS，而神经系统疾病状态下脑细胞内由于损伤因素可导致ROS升高。不同的是，ECH可促进肿瘤细胞ROS产生而抑制神经细胞内ROS的产生，解释此现象的假说认为ECH对ROS的调节可能取决于细胞分化的状态[21]。

3肝脏保护作用

3.1急性肝损伤

ECH可抑制刀豆蛋白A引起的急性肝损伤。研究发现，ECH通过降低炎症介质细胞外组蛋白及其下游细胞因子如IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α的水平，减轻肝脏炎症损伤，起到对肝脏的保护作用[22]。

3.2肝脏纤维化

ECH可抑制促肝脏纤维化的转化生长因子-β1（TGF-β1）下游的Smad2、Smad3的mRNA表达，还可以提高TGF-β1通路信号抑制性的Smad7的mRNA表达，从而抑制肝星状细胞的激活，起到抗肝脏纤维化的作用[23]。

4其他

此外，ECH还具有改善睾丸和精子损伤[24]、改善骨髓抑制状态下的造血功能[25]和抑制溃疡性结肠炎的发展[26]等疗效，具有广泛的应用价值。

综上所述，ECH的药用价值极高，具有抗氧化、抗炎、神经保护、改善学习记忆、抗肿瘤、肝脏保护等诸多药理作用，因此可用于多个系统疾病的治疗。而目前在许多疾病治疗方面还缺乏进一步研究，人体作为一个整体，不同的疾病发生发展可能存在共同的机制参与，故而结合ECH药效机制的深入研究，可进一步明确甚至开发其应用的价值。

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（收稿日期：2017-05-17 本文编辑：马 越）