骨质疏松患者骨碱性磷酸酶、钙、磷代谢变化及与牙槽骨骨密度的相关性

杨锋 孙玉华 刘佃滨 吕中静 秦莹 周田园 马训 孙晋虎*

1. 徐州医科大学口腔医学院，江苏 徐州 221004 2. 徐州医科大学附属医院口腔科, 江苏 徐州 221002

骨质疏松是一种全身性的骨代谢性疾病，主要因体内钙、磷代谢异常而导致骨密度降低，骨微结构破坏，进而使骨脆性增加，易发生骨折，是老年人最常见的骨骼退化性疾病之一[1,2]。

目前研究[3-5]认为骨质疏松在影响全身骨骼的同时也对颌骨的骨质量和骨数量产生影响。骨质疏松可加速缺牙后剩余牙槽骨的吸收，影响缺牙区义齿修复类型的选择，进而影响义齿修复效果，对合并牙列缺损或缺失的骨质疏松患者的生活质量产生较大影响。强骨胶囊(主要成分：骨碎补总黄酮)和阿仑膦酸钠片，具有提高骨密度(bone mineral density，BMD)，改善骨质量，促进钙在骨的沉积等作用，均是目前治疗骨质疏松的推荐药物[6,7]。

血生化指标的检测可在一定程度上间接反映全身骨代谢的状况，而BMD也是反应骨质疏松患者骨质代谢状况的重要指标之一，牙槽骨作为全身骨骼系统的一部分, 与全身骨质代谢密切相关[8,9]，但血生化指标与牙槽骨BMD的相关关系研究报道相对较少，本研究旨在探究血清钙、磷、骨碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)代谢的变化及其与牙槽骨BMD的相关关系，进一步分析骨碎补总黄酮和阿仑膦酸钠对上述指标影响的差异，以期通过对骨质疏松患者血清钙、磷、BALP代谢的检测了解牙槽骨BMD的变化情况，为合并牙列缺损或缺失的骨质疏松患者修复方法的选择提供一定的临床参考。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选择2013年1月至2016年1月就诊于徐州医科大学附属医院确诊为原发性骨质疏松[10]，同时合并牙列缺损或缺失的患者共46例，年龄56～83岁，平均年龄69.4岁，其中男17例，女29例；骨质疏松43例，严重骨质疏松[10,11]3例；牙列缺损42例，牙列缺失4例，根据缺牙间隙在牙弓所处位置，将缺牙间隙分为上颌前牙区(13～23牙位)18个，下颌前牙区(43～33)12个，上颌后牙区(14～17，24～27)34个，下颌后牙区(44～47，34～37)42个，共选择测量位点106个。

1.2 病例选择

纳入标准：①明确诊断为原发性骨质疏松患者；②合并牙列缺损或缺失；③缺牙时间：3月～5年；④口腔粘膜健康，余留牙无进展期牙周炎；⑤对本课题研究知情同意，签署知情同意书，并能配合研究者。排除标准：①合并糖尿病、甲亢、恶性肿瘤等全身系统性疾病者；②合并类风湿性关节炎等其他骨骼系统疾病者；③对研究过程中使用药物存在过敏史者；④无法配合该项目研究者；⑤营养状况不佳及有烟酒嗜好者[12,13]。

1.3 主要仪器、材料

①锥形束CT(Kavo 3D eXam i，卡瓦盛邦牙科医疗器械有限公司，美国)；②测量软件(Anatomage invivo 5，卡瓦盛邦牙科医疗器械有限公司，美国)；③强骨胶囊(北京岐黄医药股份有限公司)；④阿仑膦酸钠片(石药集团欧意药业有限公司)。⑤CX4型全自动生化分析仪(Beckman Coulter公司，美国)，钙、磷测试试剂盒(南京建成生物工程研究所)。⑥BALP酶联免疫吸附测定试剂盒(上海极威生物科技有限公司)。

1.4 研究方法

将纳入本项目研究的46例合并牙列缺损或缺失的骨质疏松患者基于伦理学原则随机分为两组，即观察组(强骨胶囊治疗组)和对照组(阿仑膦酸钠片治疗组)，各23例。两组患者均在药物治疗前和药物治疗后6月时分别采集肘静脉血检测血清钙、磷、BALP含量，并拍摄锥形束CT(cone beam computed tomography，CBCT)，拍摄时设置参数及拍摄条件相同，且均由同一名有经验的放射医师操作。

1.4.1测量位点的选择：根据缺牙间隙数量，每个缺牙间隙选择一处测量位点。对牙列缺失患者选择上、下颌中线处、双侧上颌颧牙槽嵴处、双侧下颌隆突处，共6个测量位点。对牙列缺损患者，KennedyⅢ类和Ⅳ类的缺牙间隙均选择缺隙两端基牙近缺隙邻面顺牙弓弧度连线的中点为测量位点。KennedyⅠ类和Ⅱ类的缺牙间隙在上颌选择缺隙近中基牙的远中邻面至上颌结节前缘连线的中点为测量位点，在下颌选择缺隙近中基牙的远中邻面至磨牙后垫前缘连线的中点为测量位点。KennedyⅠ类和Ⅱ类牙列缺损主要缺隙外的缺牙间隙测量位点的选择方法与KennedyⅢ类和Ⅳ类相同。

1.4.2牙槽骨BMD的测定：应用Anatomage invivo 5软件中HU功能，测量选定区域的BMD，以亨斯菲尔德单位(hounsfield units，HU)进行计量。本研究中所有患者，均在测量位点上选取牙槽嵴顶、牙槽骨、基骨三处位置，牙槽骨和基骨位置上由其颊(唇)侧至腭(舌)侧分别测量皮质骨及松质骨的BMD，牙槽嵴顶位置上由其颊(唇)侧至腭(舌)侧测量皮质骨和松质骨的平均BMD。牙槽骨位置参照牙槽嵴顶至基骨连线的中点处。对牙列缺损患者基骨位置参照邻牙或余留牙的根尖下5 mm处，对牙列缺失患者基骨位置参照相应牙根平均长度值[14]的根方下5 mm处，如图1所示。

1.4.3治疗方法：本研究中所有患者均在营养师的指导下膳食。观察组服用强骨胶囊，每粒含骨碎补总黄酮180 mg，1日3次，1次1粒，早、中、晚餐后温开水送服，并持续服用6个月。对照组服用阿仑膦酸钠片，每片含阿仑膦酸钠70 mg, 每周1次，1次1片，该品固定在每周周一晨起时用一满杯白水送服，并在服药后30 min之内和当天第一次进食前，避免躺卧，以尽快将药物送至胃部，降低对食道的刺激。

1.5 统计学处理

图1 牙槽骨BMD测量参考标志(x:牙槽嵴顶水平;y:牙槽骨水平;z基骨水平;a:牙槽嵴顶颊(唇)侧顶点;b:牙槽嵴顶腭(舌)侧顶点;c:牙槽骨颊(唇)侧皮质骨外侧点;d:牙槽骨颊(唇)侧皮质骨内侧点即牙槽骨松质骨外侧点;e: 牙槽骨松质骨内侧点即牙槽骨腭(舌)侧皮质骨内侧点;f:牙槽骨腭(舌)侧皮质骨外侧点;g:基骨颊(唇)侧皮质骨外侧点;h:基骨颊(唇)侧皮质骨内侧点即基骨松质骨外侧点;i:基骨松质骨内侧点即基骨腭(舌)侧皮质骨内侧点;j:基骨腭(舌)侧皮质骨外侧点)Fig.1 The reference mark of BMD measurement in the alveolar bonex: Alveolar crest level; y: Alveolar bone level; z: Basal bone level; a: Buccal (labial) vertex of alveolar ridge; b: Palatal (lingual) vertex of alveolar ridge; c: Lateral cortical point in the buccal (labial) region of the alveolar bone; d: Medial cortical bone point in the buccal (labial) region of the alveolar bone, namely, lateral point of alveolar cancellous bone; e: Medial point of alveolar cancellous bone, namely, medial cortical bone point of palatal (lingual) alveolar bone; f: Lateral cortical bone point of Palatal (lingual) alveolar bone; g: Lateral cortical bone point in the buccal (labial) region of the alveolar bone; h: Medial cortical bone point in the buccal (labial) region of alveolar bone, namely, lateral point of the cancellous bone of basal bone; i: Medial point of the cancellous bone of basal bone, namely, medial cortical bone point of the palatal (lingual) side; j: Lateral cortical bone point of palatal (lingual) base bone

2 结果

2.1 观察组和对照组一般资料分析结果

本研究结果显示，观察组和对照组患者在年龄、性别、体重、骨质疏松程度、牙列缺损部位方面两组间比较，差异均无统计学意义 (P>0.05)。

2.2 观察组和对照组药物治疗前、后血清钙、磷及BALP变化情况

观察组和对照组药物治疗前后血清钙、磷、BALP变化情况见表1。

2.3 观察组和对照组药物治疗前、后牙槽骨BMD变化情况

观察组和对照组药物治疗前后牙槽骨BMD变化情况见表2。

组别观察指标治疗前治疗后6月差值钙(mmol/L)2．15±0．122．22±0．100．06±0．012观察组磷(mmol/L)1．16±0．111．15±0．180．02±0．033BALP(U/L)234．09±59．84142．25±54．17∗7±0．81钙(mmol/L)2．14±0．102．22±0．080．07±0．005对照组磷(mmol/L)1．19±0．061．11±0．090．08±=0．019BALP(U/L)247．04±61．23138．91±64．43∗9±0．75

注：与治疗前比较，*P<0.05

组别测量部位治疗前治疗后6月差值观察组牙槽嵴顶266 00±68 40312 95±71 08#57±32 42牙槽骨颊(唇)侧皮质骨353 74±46 97432 71±53 73∗#80±25 19松质骨62 91±37 47106 13±51 04#45±15 17腭(舌)侧皮质骨406 09±68 72449 78±53 91#42±11 52基骨颊(唇)侧皮质骨412 22±69 30469 29±54 77#57±18 64松质骨23 30±61 2879 52±62 39#57±22 25腭(舌)侧皮质骨431 70±44 69465 91±42 93#34±29 71对照组牙槽嵴顶226 78±65 86311 96±69 18#80±22 17牙槽骨颊(唇)侧皮质骨348 87±52 93427 70±53 79#71±21 16松质骨43 57±36 19102 43±53 34#58±33 24腭(舌)侧皮质骨390 61±54 74443 28±51 62#57±37 28基骨颊(唇)侧皮质骨375 26±45 04466 03±60 07#90±28 92松质骨21 87±62 1883 17±56 19#62±27 51腭(舌)侧皮质骨428 61±41 14475 91±42 93#47±22 16

注：与观察组或对照组相同时点比较，*P<0.05；与组内药物治疗前比较，#P<0.05

2.4 观察组和对照组药物治疗前、后血清钙、磷变化与牙槽骨BMD的相关性

观察组和对照组药物治疗前、后血清钙、磷变化与牙槽骨BMD的相关关系情况详见表3。两组患者药物治疗前及药物治疗后6个月血清钙、磷变化与牙槽骨BMD均未见统计学相关(P>0.05)。

2.5 观察组和对照组药物治疗前、后血清BALP变化与牙槽骨BMD的相关性

观察组和对照组药物治疗前、后血清BALP变化与牙槽骨BMD的相关关系情况详见表4。两组患者药物治疗前血清BALP与牙槽骨颊(唇)侧皮质骨BMD呈统计学负相关，r值分别为-0.440，-0.419，P<0.05。观察组药物治疗后6个月血清BALP与牙槽嵴顶BMD及牙槽骨颊(唇)侧皮质骨BMD呈统计学负相关，r值分别为-0.516，-0.642，P<0.05。对照组药物治疗后6个月血清BALP与牙槽骨颊(唇)侧皮质骨BMD呈统计学负相关，r=-0.442，P<0.05。

3 讨论

骨质疏松已成为当前社会发病率高、涉及人群广、后果较严重的公共健康问题，牙槽骨作为全身骨骼的一部分，是全身最易出现骨质疏松的部位之一[15]，受到骨质疏松症状的影响，牙槽骨量丧失加速，BMD降低明显[16]，常造成因骨量不足而无法选择相对更为理想的修复方式，导致最终修复效果欠佳，影响合并牙列缺损或缺失的骨质疏松患者的生活质量。

表3观察组和对照组药物治疗前、后血清钙、磷变化与牙槽骨BMD的相关关系情况

Table3Correlation between the changes of serum calcium and phosphorus and BMD of the alveolar bone in the observation group and the control group before and after the administration

组别测量部位测量时点治疗前治疗后6月血钙血磷血钙血磷观察组牙槽嵴顶r=-0 040，P=0 856r=0 259，P=0 232r=-0 064，P=0 674r=0 094，P=0 612牙槽骨颊(唇)侧皮质骨r=-0 236，P=0 278r=-0 121，P=0 583r=-0 289，P=0 203r=0 219，P=0 316松质骨r=0 025，P=0 911r=0 4140，P=0 062r=0 047，P=0 621r=0 112，P=0 612腭(舌)侧皮质骨r=-0 365，P=0 087r=-0 397，P=0 061r=-0 294，P=0 173r=0 131，P=0 573基骨颊(唇)侧皮质骨r=-0 250，P=0 249r=-0 250，P=0 249r=-0 397，P=0 061r=0 332，P=0 118松质骨r=-0 194，P=0 376r=-0 341，P=0 111r=0 236，P=0 278r=0 030，P=0 692腭(舌)侧皮质骨r=-0 196，P=0 369r=0 182，P=0 407r=0 029，P=0 895r=0 123，P=0 549对照组牙槽嵴顶r=0 063，P=0 777r=-0 123，P=0 576r=0 057，P=0 797r=0 060，P=0 786牙槽骨颊(唇)侧皮质骨r=0 013，P=0 954r=-0 384，P=0 071r=0 115，P=0 600r=-0 133，P=0 510松质骨r=0 134，P=0 543r=-0 012，P=0 955r=0 120，P=0 587r=0 434，P=0 062腭(舌)侧皮质骨r=0 350，P=0 101r=-0 034，P=0 878r=0361，P=0 090r=-0 347，P=0 081基骨颊(唇)侧皮质骨r=0 090，P=0 684r=0 031，P=0 889r=0 059，P=0 788r=-0 218，P=0 282松质骨r=0 104，P=0 638r=0 102，P=0 642r=0 228，P=0 296r=-0 311，P=0 158腭(舌)侧皮质骨r=0 060，P=0 786r=-0 045，P=0 839r=-0 067，P=0 761r=0 196，P=0 377

表4观察组和对照组药物治疗前、后血清BALP变化与牙槽骨BMD的相关关系情况

Table4Correlation between the changes of serum BALP and the BMD of the alveolar bone in the observation group and the control group before and after the administration

组别测量部位测量时点治疗前治疗后6月BALPBALP观察组牙槽嵴顶r=-0 378，P=0 075r=-0 516，P=0 012∗牙槽骨颊(唇)侧皮质骨r=-0 440，P=0 036∗r=-0 642，P=0 001∗松质骨r=-0 160，P=0 467r=-0 108，P=0 624腭(舌)侧皮质骨r=0 115，P=0 601r=-0 212，P=0 332基骨颊(唇)侧皮质骨r=0 009，P=0 969r=-0 283，P=0 190松质骨r=-0 086，P=0 697r=-0 143，P=0 516腭(舌)侧皮质骨r=-0 127，P=0 565r=0 271，P=0 211对照组牙槽嵴顶r=-0 260，P=0 231r=-0 196，P=0 369牙槽骨颊(唇)侧皮质骨r=-0 419，P=0 047∗r=-0 442，P=0 035∗松质骨r=-0 059，P=0 791r=-0 087，P=0 695腭(舌)侧皮质骨r=-0 284，P=0 190r=-0 291，P=0 178基骨颊(唇)侧皮质骨r=-0 076，P=0 731r=-0 346，P=0 106松质骨r=0 158，P=0 472r=-0 322，P=0 134腭(舌)侧皮质骨r=-0 0260，P=0 906r=-0 067，P=0 763

阿仑膦酸钠片是治疗骨质疏松应用历史最长并沿用至今的药物之一，其疗效也得到了广大学者的认可和临床的验证[17,18]，但其心率失常、消化道刺激等不良反应仍有报道[19]。强骨胶囊的主要成分是骨碎补总黄酮，由中药骨碎补提取获得，具有补肾、强筋、活血、壮骨的功效。《原发性骨质疏松症中医临床实践指南》已将强骨胶囊列为治疗原发性骨质疏松的推荐药物[7]。维持或改善合并牙列缺损或缺失的骨质疏松患者牙槽骨骨质骨量，获得更好的修复基础，成为诸多口腔医师关注的热点内容，及时了解牙槽骨的代谢状况亦十分重要，利于选择更适合的修复方法，达到最佳的修复效果。

充足的钙、磷含量是维持骨强度的基础，骨中的钙、磷通过成骨和溶骨作用, 不断与细胞外液进行钙磷交换, 对维持血清钙、磷水平的稳定起着至关重要的作用。血清钙、磷的变化是反映全身骨质代谢情况的重要指标。BALP作为成骨细胞的表型标志物之一，可直接反映成骨细胞的活性或功能状况,亦与钙磷代谢关系密切。诸多学者进行了以上血生化指标与全身BMD相关性的研究，张晓等[20]研究认为血清钙、磷变化与腰椎、股骨颈两部位BMD无明显相关性，谌红珊等[21]认为骨质疏松患者桡骨远端骨密度与碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)负相关程度较好。

本研究结果显示，药物治疗前及药物治疗后6月观察组和对照组血清钙、磷及骨碱性磷酸酶变化组间比较均无统计学意义(P>0.05)。药物治疗后6月观察组牙槽骨颊(唇)侧皮质骨BMD较对照组增加明显，差异有统计学意义(P<0.05)。药物治疗前、后两组血清钙、磷水平变化与牙槽骨BMD未见统计学相关。本研究中所有患者均在营养师的指导下膳食，一定程度上减少了饮食对钙磷代谢的影响，但不能完全排除研究对象机体自身维持血清钙磷稳定不同代偿状态的影响。牙槽骨BMD除了受到全身骨代谢情况的影响外，还受缺牙时间长短、咀嚼习惯等个体因素及局部因素的影响。牙槽骨一直处在不停的改建过程中，而其BMD的变化需要较为长期的积累，限于当前BMD的检测手段，骨质疏松患者BMD测量结果往往滞后于骨质代谢的实际状况，观察期短也可能会影响血清钙、磷变化与牙槽骨BMD的相关关系，但本研究结果也在一定程度上提示血清钙、磷的变化对牙槽骨BMD而言并不是敏感指标。

大量研究表明血清 BALP 可作为骨形成的特异性指标[22]。BALP能使无机磷酸盐水解，降低其对骨盐形成的抑制作用，促进骨形成,利于骨矿化。本研究结果显示，药物治疗前及药物治疗后6月观察组BALP水平与牙槽骨颊(唇)侧皮质骨BMD呈统计学负相关，药物治疗前及药物治疗后6月对照组BALP水平与牙槽骨颊(唇)侧皮质骨BMD均呈统计学负相关，说明BALP是骨质疏松患者牙槽骨BMD变化相对敏感的参考指标，尤其与牙槽骨颊(唇)侧皮质骨BMD的变化相关程度较高。

药物治疗后6月，牙槽骨BMD以颊(唇)侧皮质骨升高显著，提示牙槽骨改建可能以颊(唇)侧皮质骨最活跃。强骨胶囊和阿仑膦酸钠片均是当前治疗骨质疏松的推荐药物，但本研究结果显示药物治疗后6月观察组在牙槽嵴顶和牙槽骨颊(唇)侧皮质骨BMD与BALP均呈统计学负相关，提示强骨胶囊具有较好地改善牙槽骨局部骨代谢的效果，可能与其具有改善微循环的血流功能等作用有关[23]。

本研究的不足之处在于未设置空白对照组，对照组患者选择阿仑膦酸钠片给予治疗一方面是基于医学伦理学要求，另一方面是基于该药是治疗骨质疏松应用历史最长并沿用至今的药物之一，可作为评估骨质疏松治疗效果的参照药物。同时病例数较少使本研究结果存在一定的局限性，本研究中血生化指标仅选取了简单且易检测的指标，通过简单指标的检测快速判断牙槽骨骨代谢的状况，并进一步了解强骨胶囊和阿仑膦酸钠片对上述血生化指标及与牙槽骨BMD相关性的影响，为维持或改善合并牙列缺损或缺失的骨质疏松患者牙槽骨骨质骨量治疗药物的选择提供了一定的临床参考，我们将在后续工作中进行更深入地研究。