高寒地区高血压患者血清25羟维生素D3水平与颈动脉狭窄程度相关性研究

李俊超 何婷婷 胡晓丹 张喜娟 崔仲华*

1. 内蒙古医科大学研究生学院，内蒙古 呼和浩特 010110 2. 呼伦贝尔市人民医院，内蒙古 呼伦贝尔 021008

呼伦贝尔市(Hulunbuir)，地处东经115°31′～126°04′、北纬47°05′～53°20′之间。这里的冬季寒冷而且漫长，夏季却温凉、短促。年平均日照时间严重不足。近年来已被人们普遍认可的动脉粥样硬化形成机制包括：①炎症反应学说[1]；②内皮损伤反应学说[2]。一部分研究表明，炎症因子参与动脉粥样硬化形成的多个阶段，有学者直接认为动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病。另一部分学者认为，本病各种主要危险因素最终都损伤动脉内膜，内皮、内膜损伤的结果导致了动脉粥样硬化。鉴于以上两种主流学说，有科学家在研究维生素D功能时发现，维生素D及维生素D受体(VDR)在参与血管重构、调节内皮细胞功能、氧化应激以及基因多态性等方面发挥重要作用[3]。本研究通过观察入选的高血压患者，根据不同25羟维生素D3分组中颈动脉斑块积分变化情况，探讨25羟维生素D3与颈动脉狭窄程度的相关性。考虑从多种途径综合干预动脉粥样硬化形成过程，也许可以起到事半功倍的效果。

1 材料和方法

1.1 研究对象

1.1.1入组标准：①收集2015年12月至2016年11月就诊于呼伦贝尔市人民医院老年病科并住院治疗的原发性高血压患者。②原发性高血压的诊断标准参照中国高血压防治指南2010版。③住院期间接受颈动脉超声检查及血清25-羟维生素D3测定。④长期生活在呼伦贝尔地区居民。

1.1.2排除标准：①排除继发性高血压、缺血性及出血性疾病，严重肝肾功能受损、感染、肿瘤等疾病。②近期服用增强或减弱维生素D代谢的药物。

1.1.3入组情况：按照以上入选和排除标准，最终共计入选230例患者，其中男性104例，占45.2%，女性126例，占54.8%，年龄跨度为33～90岁，平均66.5±10.9岁，其中31例(13.47%)检出颈动脉狭窄，136例(59.13%)检出颈动脉斑块，63例(27.40%)未检测出斑块。本研究经呼伦贝尔市人民医院伦理委员会审核、批准，对入选人群逐一进行告知并均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1常规资料的收集：登记所有入选230例患者的年龄、性别、体重指数(body mass index，BMI)，收集患者入院时总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(total glyceride，TG)、低密度值蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、C-反应蛋白(C reactive protein，CRP)、25羟维生素D3[25 hydroxy vitamin D3, 25(OH)D3]等生化指标检查结果。同时记录收缩压(systolic pressure，SBP)、舒张压(diastolic pressure，DBP)，是否吸烟、饮酒，是否患有糖尿病，是否服用阿司匹林及降脂类药品等。

1.2.2血清25羟维生素D3测定方法及分组：入选者一般需要禁食12 h，并于次日清晨采集静脉血10 mL，其中5 mL用瑞士罗氏MODULAR PT I(P800)全自动生化仪测定TG、TC、HDL-C、LDL-C、CRP等指标，另5 mL应用瑞士罗氏Cobas E411全自动化学发光免疫分析仪，检测25羟维生素D3。依据美国2011年维生素D缺乏的评价治疗和指南[4]，缺乏：25羟维生素D3<20ng/mL(50nmol/L)、不足：25羟维生素D321～29ng/mL(52.5～72.5nmol/L)、充足：25羟维生素D3>30ng/mL(75nmol/L)。对入选的230例患者按血清25羟维生素D3水平四分位数分为：Q1组(<7.47 ng/mL)58例，Q2(7.47～13.78l)ng/mL 57例，Q3组(13.79～21.04)ng/mL 57例，Q4组(>21.04 ng/mL)58例。

1.2.3颈动脉超声检查及相关积分的获取：(1)颈动脉超声的常规检查：使用Philips公司iU22型超声诊断仪、8 L探头(频率7～13MHz)，声束与血流夹角≤60°，调整相关参数。患者可取仰卧位，颈部过伸便于检查，检查一侧颈动脉时头偏向对侧约45°，探头一般沿颈动脉走向，自下向上作连续纵、横切面扫查，分别检查左右两侧颈动脉。检测部位包括：颈总动脉(CCA)远端、颈总动脉分叉处及颈外动脉(ECA)、颈内动脉(ICA)起始部。定义颈动脉内-中膜厚度≥1.2 mm为斑块阳性标准。根据直径测量法及面积测量法结合收缩期流速、舒张期流速、狭窄段与狭窄远端流速比值准确评估狭窄严重程度。(2)半定量积分[5]的计算：0分：正常，未见内膜增厚，IMT<1.0 mm；1分：内膜局限性增厚，但1.0 mm≤IMT<1.2 mm；2分：动脉粥样硬化斑块形成，但未造成明显狭窄；3分：管腔轻度狭窄(狭窄率20%～50%)；4分：管腔中度狭窄(狭窄率50%～99%)；5分：血管完全闭塞，狭窄率100%。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 正常组与斑块组、狭窄组一般临床资料比较

正常组与斑块组比较，2组饮酒、糖尿病比较，差异有统计学意义(P<0.05，表1)，正常组与狭窄组比较，2组年龄、HDL-C、舒张压比较，差异有统计学意义(P<0.05，表1)，斑块组与狭窄组比较，2组年龄、HDL-C、CRP比较，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 正常组、斑块组、狭窄组一般临床资料比较[例数 Table 1 Comparison of the general data among control group, plaque group, and stenosis group

2.2 不同25羟维生素D3水平组一般资料和颈动脉半定量积分比较

Q1组、Q2组、Q3组与Q4组CRP水平比较，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

Q1组的颈动脉斑块积分值与Q2组(P=0.027)、Q3组(P=0.000)、Q4组(P=0.000)，Q2组的颈动脉斑块积分值与Q3组(P=0.041)和Q4组(P=0.000)比较，差异有统计学意义。颈动脉斑块半定量积分随25羟维生素D3水平升高而降低(表2)。

表2 不同25羟维生素D3水平组一般资料比较[例数Table 2 Comparison of the general data among different 25 hydroxy vitamin D3 level groups

2.3 正常组、斑块组、狭窄组3组间25维生素D3水平比较

正常组25羟维生素D3水平为(23.77±12.23)ng/mL，斑块组25羟维生素D3水平为(13.77±8.92)ng/mL，2组比较差异有统计学意义(P=0.000)。正常组25羟维生素D3水平为(23.77±12.23)ng/mL，狭窄组25羟维生素D3水平为(9.18±9.79)ng/mL，2组比较差异有统计学意义(P=0.000)。斑块组25羟维生素D3水平为(13.77±8.92)ng/mL，狭窄组25羟维生素D3水平为(9.18±9.79)ng/mL，2组比较差异有统计学意义(P=0.012)。

2.4 Pearson相关性分析

25羟维生素D3与颈动脉斑块积分呈负相关(r=-0.396，P=0.000)(图1)。

图1 25羟维生素D3与颈动脉斑块积分Fig.1 Pearson correlation analysis

2.5 多元Logistic回归分析

应用多元Logistic回归分析颈动脉斑块、狭窄危险因素，通过校正了年龄、饮酒、糖尿病(DM)、HDL-C、舒张压(DBP)、C反应蛋白(CRP)、25羟维生素D3后，得出血清25维生素D3是颈动脉斑块狭窄独立保护因素，舒张压是颈动脉狭窄的相关危险因素，而年龄、糖尿病是颈动脉斑块及狭窄的共同相关危险因素(表3)。

3 讨论

本研究揭示25羟维生素D3与颈动脉狭窄程度存在一定相关性。正常组、斑块组、狭窄组间25羟维生素D3水平比较，差异均具有统计学意义。不同25羟维生素D3水平组颈动脉斑块半定量积分比较，差异具有统计学意义，且颈动脉斑块半定量积分随25羟维生素D3水平升高而降低。低水平25羟维生素D3与高寒地区高血压患者颈动脉狭窄相关，25羟维生素D3与颈动脉斑块积分负相关，与朱瑶等[6]研究结论相似。众所周知，维生素D的经典作用是调节肾-肠钙磷代谢，进而影响骨质代谢及血钙水平。除钙磷调节外，越来越多的研究表明维生素D可通过多条途径影响动脉粥样硬化形成及发展，如抑制前列腺素和环氧合酶途径、抗炎性细胞因子的表达上调、细胞因子诱导的粘附分子表达减少、基质金属蛋白酶9(MMP-9)的减少等[7,8]。此外，维生素D还可以抑制泡沫细胞的形成[9]、抑制血管平滑肌细胞的增殖[10]、下调肾素-血管紧张素(renin angiotensin system，RAS)活性[11]、改善胰岛素分泌及胰岛素抵抗(insulin resistance)[12]等。因为维生素D可通过不同水平(基因、分子、信号)影响着动脉粥样硬化病理过程，所以体内维生素D的多寡与动脉粥样硬化严重程度密切相关。应用多元Logistic回归分析颈动脉斑块、狭窄危险因素，通过校正了年龄、饮酒、糖尿病(DM)、HDL-C、舒张压(DBP)、C反应蛋白(CRP)、25羟维生素D3后，得出血清25维生素D3是颈动脉斑块狭窄独立保护因素，舒张压是颈动脉狭窄的相关危险因素，而年龄、糖尿病是颈动脉斑块及狭窄的共同相关危险因素(表3)。与Akin等[13]研究结论相似。

表3 多元Logistic回归分析Table 3 Multiple logistic regression analysis

通过本研究发现，在入组患者中维生素D缺乏者167例(72.6%)、维生素D不足者42例(18.3%)、维生素D充足者仅21例(9.1%)，提示低水平25维生素D3在研究人群普遍存在。与朱汉民等[14]研究的我国35°N以北的绝大部分地区，有超过95.6%的人群存在维生素D缺乏或不足结论相似。维生素D缺乏作为一个全球性健康问题已在世界各国广泛存在，然而以往人们更多关注的是它在骨代谢中的作用。近年来，随着分子生物学、基因技术的不断发展，有关维生素D非骨代谢作用的基础研究也逐渐被更多科学人员所关注，维生素D如何参与、影响动脉粥样硬化的形成及发展，成为一段时间以来研究的热点。然而，此过程并不能一帆风顺，仍有很多问题有待解决，例如像在治疗“H型高血压”过程中，人们逐渐认识到补充叶酸的作用一样，在众多动脉粥样硬化危险因素中，积极补充维生素D能否延缓高血压患者动脉粥样硬化的发生、降低动脉粥样硬化患病率以及改善心脑血管预后等方面仍存在许多未知。有关补充维生素D可以延缓及预防动脉粥样硬化发生的临床试验，在我国尚无相关文献报道。因此，深入细致地开展更大规模的临床试验研究，可能为高血压患者动脉粥样硬化的防治提供更为合理的选择。