中草药及其活性成分对他克莫司药动学作用机制研究进展①

万 景 刘亚妮 师少军

(华中科技大学同济医学院附属协和医院药学部，武汉430022)

中草药及其活性成分对他克莫司药动学作用机制研究进展①

万 景 刘亚妮 师少军

(华中科技大学同济医学院附属协和医院药学部，武汉430022)

他克莫司(Tacrolimus,Tac)是从筑波链霉菌(Streptomycestsukubaensis)发酵液中提取的一种代谢产物,其与环孢素(Cyclosporine A,CsA)同属于钙调磷酸酶抑制药(Calcineurin inhibitors,CNIs)。其化学结构属23元环大环内酯类抗生素，具有高亲脂性和不溶于水的特性。该药主要通过抑制IL-2释放,全面抑制T淋巴细胞来发挥免疫抑制作用。Tac在体内、体外抑制淋巴细胞活性的能力分别比CsA强10～100倍[1]。1994年FDA批准Tac用于实体器官移植，目前已广泛用于各种器官移植术后排斥反应的预防和治疗，具有很好的疗效。

由于Tac治疗窗浓度较窄，药动学个体差异大,且术后不良反应和并发症较多，如真菌感染、高血压、高血糖等,临床上常需要联合用药。但联合用药将可显著影响Tac浓度，浓度低时易出现移植排斥反应，而浓度高又会导致毒性反应，如肾毒性、肝毒性，故了解药物相互作用的分子机制对提高治疗作用,减少药品不良反应的发生具有重要意义[2]。Tac主要通过细胞色素P450(Cytochrome P450，CYP)3A 亚家族代谢，进行脱甲基作用或羟化作用。同时，Tac亦是P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp) 的底物。此外，核受体孕烷X受体(Pregnane X receptor，PXR)、组成型雄烷受体(Constitutive androstane recptor，CAR)等上游基因也调控CYP3A和多药耐药(MDR1)基因的表达[3]。因此，CYP3A4、CYP3A5、CYP氧化还原酶、MDR1、PXR、CAR等基因多态性，以及影响这些药物代谢酶、转运体和核受体的联合用药均可能改变Tac的药动学特征[4,5]。

随着中草药作为补充和替代药物(CAM)的应用日益普及和国际化，中草药-化学药相互作用受到国内外广泛关注[6]，近年在国内外发生了多例因中草药相互作用所致毒副作用事件[7]。……