肝癌的影像学诊断进展

张春雨， 付 宇， 李晓东， 李永瑞， 张惠茅

(吉林大学第一医院 放射线科， 长春 130021)

肝癌的影像学诊断进展

张春雨， 付 宇， 李晓东， 李永瑞， 张惠茅

(吉林大学第一医院 放射线科， 长春 130021)

原发性肝癌诊断的金标准为肝活组织检查，但作为有创检查其临床应用具有一定的局限性。目前影像学已经成为诊断肝癌的首选方法。总结了近年影像学诊断及评估原发性肝癌的新方法和新技术，如超声造影、CT灌注成像﹑弥散加权成像相关技术-体素不相干运动(DWI-IVIM)、IDEAL IQ序列、动态增强MRI及肝细胞特异性造影剂成像等，认为影像诊断不仅可以评估病灶的分化程度、血供与灌注情况、病灶的侵袭性，而且还可以预测预后，对背景肝功能进行评估，从而为临床诊治提供更多参考。

肝肿瘤； 诊断显像

原发性肝癌是严重危害人类健康的疾病，每年超过70万人被诊断为肝癌[1]。肝癌诊断的金标准为肝活组织检查，但是其作为有创检查已经逐渐被影像学检查代替，后者目前已经成为发现和诊断原发性肝癌的首选方法。本文就肝癌的影像学诊断进展做一综述。

1 肝癌的传统影像学诊断及挑战

1.1 传统影像学诊断 肝癌传统影像学检查方法有超声、CT及MRI，传统影像学方法可以提供肝内有无病灶、病灶位置、病灶大小及病灶的性质等信息，还可以明确诊断、辅助分期、指导治疗及评价疗效。肝癌在超声上呈低回声光团，彩色多普勒可见星点状、短线状的血流信号。超声检查的优点为无辐射﹑可重复﹑实时性和便捷性，但超声视野小、干扰大、单次造影只能观察一个或数个病灶，且对操作者的水平和经验依赖性较大。CT检查覆盖范围广、速度快，检查技术的标准统一，但CT存在辐射和对比剂副作用。MRI无辐射，且软组织分辨率高，可显示多个序列、参数，多方式显示病灶，但扫描速度慢、患者屏气配合要求高，也存在对比剂副作用。目前各个学会关于肝癌的诊断指南也不尽相同。美国肝病学会(AASLD)和欧洲肝病学会(EASL)推荐主要依据影像表现，根据病灶大小进行诊断；亚太肝病学会(APASL)推荐不考虑病灶大小和AFP，仅根据血供特点进行诊断；日本肝病学会(JSH)则推荐结合AFP和影像学表现，然后根据病灶的血供特点进行诊断[2]。EASL指南表明，超声造影在病灶检测准确性方面无法与CT 和MRI相比，动态增强MRI 和多期增强 CT是发现<2 cm 肿瘤的最有效技术，预计有25%～30% 的病例被低估[3]。

1.2 传统影像学面临的挑战 (1)病变强化不典型，有文献[4]报道病理证实的243例肝细胞癌(HCC)在多排螺旋CT检查中，仅137例(56.4%)有典型的强化表现；106例(43.6%)具有不典型的增强表现，包括在动脉期等或低强化和在平衡期没有造影剂洗脱。动脉期呈等或低强化53例(21.8%)，平衡期造影剂未洗脱53例(21.8%)，可见不典型的HCC并不少见，给明确诊断带来挑战。(2)对交界性病变(早期HCC和高度异形增生结节)的诊断，此类病变大多在动脉期不强化，静脉期及延迟期呈低信号，在影像上不易区分。(3)对于存在动静脉瘘的患者，动脉期明显强化，静脉期及平衡期呈等信号，与局灶结节增生及腺瘤的强化较相似，不易鉴别。如何解决所面临的挑战，就需要影像学的不断发展。

2 影像学诊断进展

2.1 超声诊断的进展 超声造影可以观察病灶微血流灌注状态，为治疗提供指导和进行疗效评价。

2.2 CT诊断的进展 CT灌注成像，指静脉团注对比剂后对选定层面进行同层动态扫描，获得该层面内每一像素的时间-密度曲线(time density curve，TDC)，根据该曲线利用不同的数学模型计算出各项灌注参数，并通过色阶赋值形成灌注影像，从而了解器官及病变的血流灌注特点及血管特性，是一种评价器官、组织血流灌注状态的无创性功能成像方法。典型的HCC CT灌注成像特点：血流量、血容量增高，肝动脉灌注量增高，门静脉灌注量减少，肝动脉灌注指数增高。

CT灌注成像可用来评价经肝动脉化疗栓塞术(TACE)的疗效。碘油栓塞治疗后，CT增强检查未发现明显异常强化残留肿瘤的区域时，可通过灌注来明确是否有肿瘤存活。灌注后如发现病灶边缘有小片状高血流量、血容量区，该区域如肝动脉灌注量增高，门静脉灌注量减少，肝动脉灌注指数增高，则证明存在肿瘤存活。常规增强CT检查往往术后几个月才能够显示出局部异常强化的肿瘤残留区。

2.3 MR诊断的进展

近年来，由于MR硬件的提升，功能与代谢方向的定量新技术层出不穷，如弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)相关技术-体素不相干运动(intravoxel incoherent motion imaging,IVIM)、IDEAL IQ序列、MR波谱、MR弹力成像、MR灌注成像及肝细胞特异性造影剂成像等等。这些新技术可以从代谢如糖元、脂肪、铁等方面提供信息，还可以从结构及细胞功能方面提供肝细胞的密度、结构紊乱及Kupffer细胞的吞噬功能等方面的信息。

2.3.1 DWI相关技术-IVIM DWI是利用水分子扩散运动的原理，各种原因造成细胞间隙变窄，水分子运动就会受限加重。肿瘤细胞异常增生，导致细胞外间隙的空间减小，位于细胞和细胞间的组织液弥散比正常细胞更加受限。 常规DWI可用于判断肿瘤的组织分化程度，Nakanishi等[5]研究表明，在手术证实的肝细胞癌中，分化程度也是不同的，分化程度越高的区域，表观弥散系数(apparent diffusion coeffcient,ADC)值越高，分化程度越低的区域ADC值越低，坏死区ADC值较肿瘤区域明显增高。有研究[6-7]表明b值为1000时，不同分化程度的肝细胞癌，其ADC值方面低分化明显低于高分化。常规DWI还可用于判断微血管的侵犯，Xu等[8]研究表明，b值为500时，存在微血管侵犯的病灶其ADC值较没有微血管侵犯的病灶更低。

随着对DWI研究的深入，发现如果采用多b值成像，组织信号随弥散加权b值的升高信号下降，扩散信号可以用以下模型描述：Sb/S0=(1-f)·exp(-bD)+f·exp(-bD*),f=灌注分数(%，灌注对扩散信号的贡献)；D=实际扩散系数 (mm2/s)，D*= 灌注系数 (mm2/s)，为灌注对信号衰减的贡献。扩散信号特点以IVIM双指数模型描述，即一部分由水分子扩散信号，另一部分由毛细血管中微循环灌注信号组成。低b值通常认为<100，包括扩散和灌注效应，但主要以灌注效应为主；高b值反映真实的弥散效应。Woo等[9]研究表明，ADC值和D值与肝癌Edmondson临床分级有相关性， 但ADC、f、D及D*值均与肿瘤动脉期强化形式(富血供强化、乏血供或不强化)无明显相关性。D值在高级别和低级别肝细胞癌鉴别方面明显优于ADC,并且f值与动脉强化百分比有明显相关性。

2.3.2 IDEAL IQ序列 一次成像采集多个不同回波时间，根据不同回波信号的变化可拟合得到6组图像，即水像图、脂像图、同相位图、反相位图及脂肪分量图和R2*图，其中脂肪分量图和R2*图可用来进行精准双定量测量。脂肪分量图可半定量评价肝脏脂肪变性程度，评估脂肪肝药物疗效，增加肝脏含脂病变的鉴别诊断信息。R2*值是组织T2*值的倒数，肝内存在铁沉积、凝固性坏死及纤维化时，R2*值增加，含水量增多时，R2*值减低。在肝内任意勾画感兴趣区，可测量区域内体素的脂肪及铁的沉积情况。

2.3.3 动态增强MRI T1mapping能够将亮度和造影剂浓度联系起来，并结合多期动态数据，显示肿瘤在增强各个时间点的状态﹑正常血管的血流情况，是一个可靠的血流动力学模型。定量参数有Ktrans (min-1) [血液渗漏到血管外细胞外液间隙(EES)速率]，Kep (min-1) (血液从EES渗回血管的速率)﹑Ve(对比剂EES容积，Ve = Ktrans / Kep)，Vp (对比剂血浆容积)。半定量参数有iAUC、MAX Slope、TTP， iAUC为曲线下面积，单位为(s·mmol)/L；MAX Slope表示最大斜率mmol/(L·s )；TTP表示达峰时间，单位为s，如图1所示。半定量参数 iAUC，即对比剂浓度下峰面积，定义为在一定时间内分布并保留在组织内的对比剂的量，被认为是Ktrans和Ve 混合参数，与肿瘤内流入的血量、肿瘤灌注及肿瘤组织间隙有关，可以综合反映Ktrans、Kep和Ve的变化。

图1 动态增强的各个时期信号浓度的变化 AUC90表示到90 s时曲线下面积；AUC180表示到180 s时曲线下面积

2.3.4 肝细胞特异性对比剂 肝细胞特异性对比剂主要有两种，普美显(Gd-EOB-DTPA)和莫迪司(Dd-BOPTA)。两者一方面通过缩短组织T1弛豫时间，可得到与传统MR对比剂相似的多期动态增强效果，从而观察肝脏病变的常规多期动态增强方式及表现。另一方面，含有正常肝细胞的肝实质增强，又可以得到肝脏特异期的双重信息。所以肝细胞特异性对比剂能够提供肝脏动态期和特异期的双重信息。普美显50%经肝脏排泄，50%经肾脏排泄。而莫迪司2%～4%经肝脏排泄，其余均为肾脏排泄，因此特异性不如普美显。但应用普美显3 min左右正常的肝细胞即开始摄取，动态期混杂特异期的双重信息；而莫迪司摄取起始时间较晚，因此莫迪司能够提供一个纯粹的动态期。肝细胞在注射普美显约20 min时可产生很好的增强效果，而莫迪司最佳增强效果在2 h左右。

肝细胞特异性对比剂能够帮助影像科医生发现早期肝癌以及一些小的病变，肝脏病灶检出率高于传统MR对比剂。有功能的肝细胞摄取肝特异性对比剂，肝脏背景变“白”，无功能肝病灶不摄取，病灶变“黑”，肝实质与病灶的对比反差增大，病灶更易于显示[10-11]。目前，普美显在临床上应用比较多。

中华医学会放射学分会临床应用专家对普美显的应用已经达成共识，对于超声、CT或Gd-DTPA增强MRI的不典型肝细胞癌，尤其是早期HCC，可进一步行普美显增强MR检查，则有助于提高诊断准确性或信心[12-15]；对于AFP进行性升高，尤其伴有超高危因素(如乙型肝炎、丙型肝炎相关肝硬化等)，而其他影像学检查(超声、CT或Gd-DTPA增强MRI)阴性的患者，推荐行普美显增强MR检查[16]。增强CT诊断肝细胞癌拟手术的患者，如果在术前发现额外的小病灶(最大径≤2.0 cm)可能改变既定治疗方案，有助于提高肿瘤的根治率，减少术后复发和转移；Gd-DTPA增强MR诊断HCC时，在其他肝叶/段部位发现不能明确的结节如异常灌注与早期小HCC的鉴别，肝移植术前供体和受体的术前评估，尤其在受体选择、供体胆道的评估中初步显示了其优越性[17-20]。

普美显可以发现肝脏更多病变，可能改变治疗方案。有研究[21]表明约10%的HCC仅在普美显特异期被发现，约90%的早期HCC会出现OATP8的低表达和相应的肝特异期的低信号，因此MR肝脏特异期影像对少血供的早期HCC检出率非常高[22]。Ariizumi等[23]发现肝细胞特异期病灶边界不光滑与肿瘤门静脉侵犯、肝内转移密切相关，而且与HCC术后1 年内复发明显相关。有研究[24]表明肝细胞膜功能的改变早于结节内新生血管/血供的改变。2005年有学者[25]首次提出放射基因组学的概念，其主要研究肿瘤组织及瘤周正常组织对放射治疗的敏感性，及其同遗传基因的关系，并未针对影像学表型的异质性与基因表达的差异性进行相关研究。Yamashita等[26]研究表明OATP1B3的表达和AFP水平呈负相关，OATP1B3高表达表明细胞成熟度好，低表达表明细胞来自干细胞/祖细胞，分化差；使得肝硬化患者正常肝组织T1值增加肝胆期肝实质信号减低。因此，普美显有望辅助肝功能诊断和鉴别诊断，以及在肝段水平对肝功能进行评估。

3 总结

总之，影像学进展为肝癌研究带来新的机遇，诊断已经从有无病灶，病灶位置、大小、性质发展为评估病灶的分化程度、血供与灌注情况、病灶的侵袭性，并且可用于对预后和背景肝功能进行评估，使诊断更精确，为临床治疗提供更多信息。

[1] EL-SERAG HB, RUDOLPH KL. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis[J]. Gastroenterology, 2007, 132(7): 2557-2576.[2] BOTA S, PISCAGLIA F, MARINELLI S, et al. Comparison of international guidelines for noninvasive diagnosis of hepatocellular carcinoma[J]. Liver Cancer, 2012, 1(3-4): 190-200.

[3] European Association for the Study of the Liver， European Organisation for Research and Treatment of Cancer. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2012, 56(4): 908-943.[4] LEE JH, LEE JM, KIM SJ, et al.Enhancement patterns of hepatocellular carcinomas on multiphasicmultidetector row CT: comparison with pathological differentiation[J]. Br J Radiol, 2012, 85(1017): e573-e583.

[5] NAKANISHI M, CHUMA M, HIGE S, et al. Relationship between diffusion-weighted magnetic resonance imaging and histological tumor grading of hepatocellular carcinoma[J]. Ann Surg Oncol, 2012, 19(4): 1302-1309.

[6] HEO SH, JEONG YY, SHIN SS, et al. Apparent diffusion coefficient value of diffusion-weighted imaging for hepatocellular carcinoma: correlation with the histologic differentiation and the expression of vascular endothelial growth factor[J]. Korean J Radiol, 2010 , 11(3): 295-303.

[7] NASU K, KUROKI Y, TSUKAMOTO T, et al. Diffusion-weighted imaging of surgically resected hepatocellular carcinoma: imaging characteristics and relationship among signal intensity, apparent diffusion coefficient, and histopathologic grade[J]. AJR Am J Roentgenol, 2009, 193(2): 438-444.[8] XU P, ZENG M, LIU K, et al. Microvascular invasion in small hepatocellular carcinoma: is it predictable with preoperative diffusion-weighted imaging?[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2014, 29(2): 330-336.

[9] WOO S, LEE JM, YOON JH, et al. Intravoxel incoherent motion diffusion-weighted MR imaging of hepatocellular carcinoma: correlation with enhancement degree and histologic grade[J]. Radiology, 2014, 270(3): 758-767.

[10] SCHUHMANN-GIAMPIERI G, SCHMITT-WILLICH H, PRESS WR, et al. Preclinical evaluation of Gd-EOB-DTPA as a contrast agent in MR imaging of the hepatobiliary system[J]. Radiology, 1992, 183(1): 59-64.[11] van MONTFOORT JE, STIEGER B, MEIJER DK, et al. Hepatic uptake of the magnetic resonance imaging contrast agent gadoxetate by the organic anion transporting polypeptide Oatp1[J]. J Pharmacol Exp Ther, 1999, 290(1): 153-157.[12] LEE YJ, LEE JM, LEE JS, et al. Hepatocellular carcinoma: diagnostic performance of multidetector CT and MR imaging-asystematic review and meta-analysis[J]. Radiology, 2015, 275(1): 97-109.

[13] KIERANS AS, KANG SK, ROSENKRANTZ AB. The diagnostic performance of dynamic contrast-enhanced MR imaging for detection of small hepatocellular carcinoma measuring up to 2cm: a meta-analysis[J]. Radiology, 2016, 278(1): 82-94.

[14] ZENG MS, YE HY, GUO L, et al. Gd-EOB-DTPA-enhanced magnetic resonance imaging for focal liver lesions in Chinese patients: a multicenter, open-label, phase III study[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2013, 12(6): 607-616.

[15] KUDO M, MATSUI O, SAKAMOTO M, et al. Role of gadolinium-ethoxybenzyl-diethylenetriamine pentaacetic acid-enhanced magnetic resonance imaging in the management of hepatocellular carcinoma: consensus at the Symposium of the 48th Annual Meeting of the Liver Cancer Study Group of Japan[J]. Oncology, 2013, 84(Suppl 1): 21-27.

[16] Ministry of Health of the People′s Republic of China.Diagnosis, management, and treatment of hepatocellular carcinoma (V2011)[J]. J Clin Hepatol, 2011, 27(11): 1141-1158.(in Chinese) 中华人民共和国卫生部. 原发性肝癌诊疗规范(2011年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2011, 27(11): 1141-1158.

[17] YOO SH, CHOI JY, JANG JW, et al. Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI is better than MDCT in decision making of curative treatment for hepatocellular carcinoma[J]. Ann Surg Oncol, 2013, 20(9): 2893-2900.

[18] WANG JH, CHEN TY, OU HY, et al. Clinical impact of gadoxetic acid-enhanced magnetic resonance imaging on hepatoma management: a prospective study[J]. Dig Dis Sci, 2016, 61(4): 1197-1205.

[19] LEE DH, LEE JM, BAEK JH, et al. Diagnostic performance of gadoxetic acid-enhanced liver MR imaging in the detection of HCCs and allocation of transplant recipients on the basis of the Milan criteria and UNOS guidelines: correlation with histopathologic findings[J]. Radiology, 2015, 274(1): 149-160.

[20] XIE S, LIU C, YU Z, et al. One-stop-shop preoperative evaluation for living liver donors with gadoxetic acid disodium-enhanced magnetic resonance imaging: efficiency and additional benefit[J]. Clin Transplant, 2015, 29(12): 1164-1172.

[21] AHN SS, KIM MJ, LIM JS, et al. Added value of gadoxetic acid-enhanced hepatobiliary phase MR imaging in the diagnosis of hepatocellular carcinoma[J].Radiology, 2010, 255(2): 459-466.

[22] KITAO A, MATSUI O, YONEDA N, et al. The uptake transporter OATP8 expression decreases during multistep hepatocarcinogenesis: correlation with gadoxetic acid enhanced MR imaging[J]. Eur Radiol, 2011, 21(10): 2056-2066.

[23] ARIIZUMI S, KITAGAWA K, KOTERA Y, et al. A non-smooth tumor margin in the hepatobiliary phase of gadoxetic acid disodium (Gd-EOB-DTPA)-enhanced magnetic resonance imaging predicts microscopic portal vein invasion, intrahepatic metastasis, and early recurrence after hepatectomy in patients with hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2011, 18(4): 575-585.

[24] CHOI JY, LEE JM, SIRLIN C. CT and MR imaging diagnosis and staging of hepatocellular carcinoma: part I. Development, growth, and spread: key pathologic and imaging aspects[J]. Radiology, 2014, 272(3): 635-654.

[25] WEST CM, McKAY MJ, HÖLSCHER T, et al. Molecular markers predicting radiotherapy response: report and recommendations from an International Atomic Energy Agency technical meeting[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 62(5): 1264-1273.

[26] YAMASHITA T, KITAO A, MATSUI O, et al. Gd-EOB-DTPA-enhanced magnetic resonance imaging and alpha-fetoprotein predict prognosis of early-stage hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology, 2014, 60(5): 1674-1685.

引证本文：ZHANG CY, FU Y, LI XD, et al. Advances in imaging diagnosis of liver cancer[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1266-1269. (in Chinese) 张春雨， 付宇， 李晓东， 等. 肝癌的影像学诊断进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(7): 1266-1269.

(本文编辑：刘晓红)

Advances in imaging diagnosis of liver cancer

ZHANGChunyu,FUYu,LIXiaodong,etal.

(DepartmentofRadiology,TheFirstHospitalofJilinUniversity,Changchun130021,China)

Liver biopsy is the gold standard for the diagnosis of primary liver cancer, but it is an invasive examination. At present, imaging has become the preferred method for the diagnosis of liver cancer. This article summarizes new imaging methods and techniques for the diagnosis and evaluation of primary liver cancer, including contrast-enhanced ultrasound, CT perfusion imaging, diffusion-weighted imaging-intravoxel incoherent motion, IDEAL IQ sequence, dynamic contrast-enhanced MRI, and hepatocyte-specific contrast-enhanced imaging, and points out that diagnostic imaging can not only evaluate the degree of tumor differentiation, blood supply and perfusion, and invasiveness of lesions, but also predict the prognosis and evaluate liver function. Therefore, it can provide a reference for clinical diagnosis and treatment.

liver neoplasms； diagnostic imaging

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.012

2017-05-13；

2017-06-07。

张春雨(1979-)，女，主治医师，博士，主要从事腹部影像诊断的研究。

张惠茅，电子信箱：huimaozhanglinda@163.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)07-1266-04