盐酸氨溴索对原位肝移植术后早期肺损伤的保护作用

刘德昭，李晓芸

（中山大学附属第三医院麻醉科，广东 广州 510630）

·临床研究·

盐酸氨溴索对原位肝移植术后早期肺损伤的保护作用

刘德昭，李晓芸

（中山大学附属第三医院麻醉科，广东 广州 510630）

目的探讨盐酸氨溴索（沐舒坦）对原位肝移植围术期肺功能的保护作用。方法选择60例原位肝移植患者随机分为盐酸氨溴索组（A组）与对照组（C组），各30例。A组患者在麻醉前和新肝开放1 h后分别静脉泵注盐酸氨溴索150 mg（1 h内泵完），C组在麻醉后和新肝开放1 h后分别静脉泵注等量0.9%氯化钠注射液。分别比较两组肺功能指标（OI，RI）、呼吸力学指标（PIP，Pmean，Cdyn）、呼出气冷凝液中炎症介质（TNF－ ，IL－1 ，IL－6）水平和术后7 d不良反应、肺部感染、死亡的发生率。结果与C组比较，A组术毕和术后24 h的PIP，Pmean，RI明显降低，Cdyn，OI明显升高（P＜0.05）；呼出气冷凝液中TNF－ ，IL－1 ，IL－6水平均明显降低（P＜0.05）。A组术后7 d内急性呼吸窘迫综合征和肺部感染发生率较C组明显降低（P＜0.05）；两组术后7 d内均无死亡病例。结论 静脉输注盐酸氨溴索有助于改善原位肝移植围术期肺功能。

盐酸氨溴索；原位肝移植；肺保护

原位肝移植术中移植肝热缺血、冷缺血和无肝期胃肠道、肾脏和下肢淤血－再灌注所导致的肺损伤是临床的研究热点之一。研究表明，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是导致原位肝移植术后早期死亡的重要原因，在肺部并发症发生率为41.5%～76%，死亡率为25% ～41.7%[1]。盐酸氨溴索（沐舒坦）是一种具有多种生物学效应的黏液溶解剂[2]，一定血药浓度下可产生抗炎、抗氧化和促进肺表面活性物质生成等作用[3]。本研究中通过在原位肝移植围术期应用盐酸氨溴索，观察其对肺功能的保护作用，为临床用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：美国麻醉医师协会(ASA)Ⅲ～Ⅳ级；慢性乙型重型肝炎的诊断符合2000年修订的《病毒性肝炎防治方案》诊断标准[4]。

表1 两组患者一般资料比较（n＝30）

排除标准：肺部疾病；左心衰竭；急性感染；脑血管病变；消化道出血；其他活动性疾病。

病例选择与分组：选择2015年1月至2016年1月在我院行原位肝移植手术的慢性乙型肝炎终末期肝硬化患者60例，随机分为盐酸氨溴索组（A组）和对照组（C组），各30例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

1.2 方法

麻醉前准备：麻醉前1 h肌肉注射阿托品0.5 mg和苯巴比妥钠100 mg。进室后常规建立静脉通道。术中持续监测有创动脉血压、心电图、脉搏血氧饱和度、呼气末二氧化碳分压(PETCO2)、中心静脉压、体温和心输出量等。

麻醉诱导：静脉注射咪唑安定0.05 mg／kg，异丙酚1 mg／kg，芬太尼4 μg／kg，顺阿曲库铵0.2 mg／kg。采用容量控制模式进行机械通气，潮气量6～8 mL／kg，呼吸频率为14～18次／分，吸呼比1∶1～2∶1，吸入氧浓度为40% ～60%（空气与氧气混合），控制PETCO2在35～40 mmHg。

麻醉维持：采用吸入七氟醚和持续静脉泵注舒芬太尼维持麻醉深度，持续静脉泵注顺阿曲库铵维持肌松。A组在麻醉诱导前和新肝开放1 h分别予盐酸氨溴索注射液（上海勃林格殷格翰药业有限公司，国药准字J20140032，规格为每支15 mg／2 mL）150 mg，用0.9%氯化钠注射液稀释至20 mL后静脉泵注（1 h内泵完）；C组予等容量0.9%氯化钠注射液替代。术中收集呼出气冷凝液（exhaled breath condensate，EBC）[5]，在麻醉机螺纹管呼出端接上呼出气冷凝器（北京制冷器材厂）收集EBC。

1.3 观察指标

分别在麻醉后术前（T1）、新肝2 h（T2）、术毕（T3）、术后24 h（T4）采集动脉血2 mL进行血气分析，记录动脉氧分压（PaO2），二氧化碳分压（PaCO2）。计算氧合指数（OI＝PaO2／FiO2）；计算呼吸指数[RI＝P（A－a）O2／PaO2]，其中 P（A－a）O2＝（PiO2－PACO2×1／R）－PaO2，吸入氧分压 PiO2＝FiO2×（大气压 －47），R＝0.8（呼吸商），PACO2＝PaCO2。

记录潮气量（VT）、气道峰压（PIP）、平均气道压（Pmean）、肺有效动态顺应性（Cdyn）等呼吸力学指标。于各时间点收集呼出气冷凝器中的冷凝液5 mL，经3 000 r／min，离心 10 min后取上清液置于 500 μL Eppendorf管内置于－70℃冰箱保存。采用酶联免疫吸附法(ELlSA)测定肿瘤坏死因子α(TNF－α)、白细胞介素－1β(IL－1β)、白细胞介素6(IL－6)水平。

记录术后7 d内患者肺部感染和ARDS的发生率。ARDS诊断标准采用2013年柏林新标准[6]。

1.4 统计学处理

采用SPSS 16.0软件进行分析。计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用 t检验，组内前后比较采用重复测量方差分析；计量资料采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表4。

3 讨论

表2 两组呼吸力学及肺功能指标比较(±s)

表2 两组呼吸力学及肺功能指标比较(±s)

注：与C组比较， P＜0 05；与T1比较，＃P＜0 05。表3同。

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肝移植手术是目前学界公认的治疗终末期肝病的最佳疗法[7]。但由于肺脏是肝功能不全时容易受累的器官之一，因此，肝移植围术期肺功能不全是影响肝移植患者预后的重要因素[8]。研究报道[9]，89例肝移植患者中有37例（41.5%）术后早期出现呼吸系统并发症，术后感染性和非感染性并发症是导致肝移植术后死亡的重要原因之一。提示肝移植围术期加强肺功能的保护是提高肝移植成功率和远期存活率的重要措施[10]。

表3 两组患者呼出气冷凝液中炎症因子水平比较(±s，pg／mL)

表3 两组患者呼出气冷凝液中炎症因子水平比较(±s，pg／mL)

指标 T1T2 T3 TNFIL－1 IL－6 C组55±6 45±6 26±7 A组54±8 46±7 25±8 C组86±8＃71±9＃37±6＃A组72±6＃54±7＃31±5＃C组98±7＃79±7＃46±8＃A组82±8＃67±6＃38±6＃

表4 两组术后肺部并发症发生率比较[例（%），n＝30]

盐酸氨溴索是临床常用的一种化痰药，具有多种生物学效应，对呼吸系统具有一定的保护作用，存在明显的剂量依赖性[11]。体外试验发现[12]，盐酸氨溴索在0.1～10 μmol／L（常规剂量时的血药浓度）时对鸟苷酸环化酶的基本活性无作用；当剂量达到100 μmol／L时，盐酸氨溴索对中性粒细胞(PMN)髓过氧化物酶及水解酶的释放具有37.1%～64.2%的减弱作用；对超氧化合物的抑制作用为43.3% ～64.3%。研究表明[13]，常规剂量的盐酸氨溴索主要具有化痰排痰的作用；当使用大剂量（＞1 g／d）氨溴索时，则可有效减轻胸部和上腹部手术术后急性肺损伤的发生率。本研究结果表明，术中应用较大剂量氨溴索治疗后，肝移植患者术毕和术后24 h的PIP，Pmean，RI均比对照组明显降低，而Cdyn和OI则比对照组明显升高，表明盐酸氨溴索可改善肝移植患者围术期肺功能。

近年来，EBC是近年来新出现的呼吸道疾病炎症状态的检测方法[14]，其中包含着气道内衬液体和可挥发的成分，是肺内生化、炎症实时状态的无创性标记物[15]。本研究结果发现，盐酸氨溴索组术毕和术后24 h呼出气冷凝液中炎症因子TNF－α，IL－1β，IL－6均比对照组明显降低，表明围术期应用盐酸氨溴索进行干预性治疗，可明显抑制TNF－α，IL－1β，IL－6等炎症因子的释放，从肝移植围术期细胞因子平衡方面产生肺保护作用。同时，比较两组患者术后肺部并发症发现，盐酸氨溴索可明显降低术后7 d内ARDS和肺部感染的发生率，进一步证实盐酸氨溴索对肝移植患者的肺保护作用。但本研究存在一定的局限性，如不同剂量盐酸氨溴索可对围术期肺功能产生肺保护作用进行分层次探讨，仍有待进一步研究。

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Protective Effect of Ambroxol Hydrochloride on Early Lung Injury After Orthotopic Liver Transplantation

Liu Dezhao,Li Xiaoyun
(Department of Anesthesiology,The Third Affiliated Hospital of SUN Yat－Sen University,Guangzhou,Guangdong,China 510630)

Objective To investigate the protective effect of ambroxol hydrochloride on pulmonary function in patients undergoing orthotopic liver transplantation(OLT).Methods A total of 60 OLT patients were randomly divided into the ambroxol hydrochloride(group A)and the control group(group C),30 cases in each group.Ambroxol hydrochloride was intravenous infused before anesthesia induction and 1 h after graft reperfusion in the group A.Meanwhile,the same volume of normal saline was administrated in group C.The lung function indexes(OI,RI),respiratory mechanics indexes(PIP,Pmean,Cdyn)and inflammatory cytokines(TNF－α,IL－1,and IL－6)in exhaled breath condensate(EBC),the incidence of ARDS,lung infection and death in 1 weeks after operation were compared between the two groups.Results At the end of operation and 24 h after operation,compared with the group C,the PIP,Pmean and RI of the group A decreased significantly,and Cdyn and OI of the group A increased significantly(P＜0.05),the levels of TNF－α IL－1β and IL－6 in EBC of the group A increased significantly(P＜0.05).Within 7 d after operation,the incidence rates of ARDS and lung infection in group A were significantly lower than those in the group C(P＜0 05),and there were no deaths in the two groups within 7 days after operation.Conclusion Intravenous infusion ofambroxolhydrochloride can improve peroperative pulmonary function in patients undergoing OLT.

ambroxol hydrochloride;orthotopic liver transplantation;lung protection

R969.4；R974

A

1006－4931(2017)13－0033－03

2017－03－05；

2017－04－11)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.13.010

广东省自然科学基金[2014A030313076]；广东省医学科学基金[A2011190]。

刘德昭（1979－），男，博士研究生，副主任医师，研究方向为肝移植围术期器官损伤和保护、肠缺血－再灌注损伤的机制，（电子信箱）sumsldz＠163.com。

李晓芸（1978－），博士研究生，副主任医师，研究方向为肝移植围术期器官损伤，（电子信箱）1185097019＠qq.com。