复方曲肽注射液用于防治肿瘤患者化疗后周围神经毒性的临床研究

寇晓雪，胡 毅，彭 亮，令狐锐霞，杨俊兰

·临床医学·

·论著·

复方曲肽注射液用于防治肿瘤患者化疗后周围神经毒性的临床研究

寇晓雪，胡 毅，彭 亮，令狐锐霞，杨俊兰

目的 观察复方曲肽注射液用于防治肿瘤患者化疗后周围神经毒性的疗效。方法 收集2015年8月至2016年2月在解放军总医院接受化疗的肿瘤患者的临床资料，筛选出接受具有神经毒性化疗药的患者56例，采用数字表法随机分为2组，治疗组(28例)给予复方曲肽注射液10 ml，1/d，连用3 d，对照组(28例)予空白对照。分别在治疗前及2个化疗周期后对2组患者的周围神经毒性按CTCAE评价标准分级评价后进行分析和对比。结果 56例患者均完成随访，治疗前2组间周围神经毒性分级情况无统计学差异(P>0.05)；治疗后2组间周围神经毒性分级情况有统计学差异(P<0.05)；其中治疗前存在周围神经毒性的15例患者，亚组分析显示治疗组总有效率为75.00%，对照组总有效率为0，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 复方曲肽注射液预防和治疗化疗药物引起的周围神经毒性有一定的疗效，值得临床扩大样本量进一步研究。

复方曲肽注射液；化疗；周围神经损害

在临床抗肿瘤治疗中，化疗药物引起的不同程度的周围神经毒性即化疗诱导性周围神经病(chemotheraphy induced peripheral neuropathy,CIPN)是常见的不良反应，可以导致责任药物的限制使用甚至终止使用，从而影响了化疗患者的康复与生活质量。目前尚没有高质量的研究证明应用任何药物可以有效预防CIPN， ASCO指南未推荐在应用神经毒性化疗药过程中使用任何预防CIPN的药物。在治疗方面，ASCO指南推荐临床医生可以对有症状的患者应用度洛西丁，并且对CIPN相关的阳性觉症状可以考虑应用三环类抗抑郁药，但是这些药物对于有运动症状以及阴性感觉症状的患者无效。目前临床上常用的治疗措施主要包括镇痛、神经营养和修复、替代治疗、降低化疗药物的剂量、延长化疗周期停药等。复方曲肽注射液含有曲克芦丁、多种神经节苷脂等多种活性物质，能调节和改善脑代谢、能加速病变、损伤的神经组织的再生修复、有神经功能恢复和清除神经病变症状作用，目前有其治疗脑血栓[1]、带状疱疹神经痛[2]等方面的研究，但其治疗化疗所导致的周围神经病未见报道，因此本研究收集了2015年8月至2016年2月在解放军总医院接受化疗的肿瘤患者的临床资料，筛选出接受具有神经毒性化疗药的患者56例，按数字表法随机分为2组，进行前瞻性随机对照研究，以观察复方曲肽注射液对于化疗引起的周围神经毒性的预防和治疗效果，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 患者纳入及排除标准

患者纳入标准：(1)经组织细胞学及影像学确诊为恶性肿瘤；(2)正在应用具有外周神经毒性的化疗药物；(3)卡氏评分90～100分，预计生存期大于≥3个月；(4)重要脏器功能基本正常，无化疗禁忌症；(5)年龄20～75岁。

排除标准：(1)合并有糖尿病性周围神经病变；(2)合并有副癌综合征性神经病变；(3)合并有遗传性周围神经病变；(4)合并有带状疱疹病毒感染等感染性疾病继发的神经病变；(5)合并有重症肌无力等免疫性疾病；(6)合并有脑梗死等脑血管性病变引起的感觉运动障碍；(7)合并精神病、痴呆和智力障碍等疾病。

1.2 一般资料

收集2015年8月至2016年2月解放军总医院收治的56例接受具有周围神经毒性的化疗药物的肿瘤患者的临床资料，按照纳入及排除标准共有56例患者纳入研究，均为经组织细胞学及影像学确诊的肿瘤患者，其中男15例，女41例，年龄23～71岁，中位年龄为52岁，乳腺癌35例，胃癌12例，结直肠癌3例，胰腺癌4例，肺癌1例，十二指肠1例。其中接受多西他赛化疗患者31例，接受紫杉醇白蛋白化疗患者9例，接受多西他赛+卡培他滨化疗患者4例，接受奥沙利铂化疗者12例。其中辅助化疗35例，1线化疗13例，2线化疗5例，3线化疗2例，4线化疗1例。

1.3 治疗方法

1.3.1 分组与给药 采用前瞻、随机对照研究方法，对符合条件患者按计算机随机数字表法随机分为治疗组与对照组，各28例，2组患者性别、年龄、卡氏评分、化疗方案、化疗周期平均数等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗组给予复方曲肽注射液(吉林步长，5 ml/支，国药准字H22026578c)，稀释10 ml于0.9%氯化钠注射液250 ml中静脉滴注，1/d，化疗第1天开始使用，连续使用3 d；对照组无特殊用药。2组患者化疗药物剂量均为标准计算剂量，无药物减量、无延迟用药。复方曲肽注射液暂无标准用药推荐，化疗患者一般在化疗后第3天出院，为方便患者，所以时间设定为3 d。

1.4 疗效及不良反应评价、随访

所有患者均有治疗开始前的周围神经毒性分级基线评价，2个化疗周期后进行周围神经毒性分级评价。评价标准按照美国NCI的不良反应常用术语标准(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)外周感觉/运动神经障碍第4版评价：1级，无症状，深腱反射减弱或感觉异常/仅临床检查或诊断所见，无需治疗；2级，中度症状，影响工具性日常生活活动；3级，重度症状，影响自理性日常生活活动，需要辅助装置；4级，危及生命的，需要紧急治疗；5级，死亡。疗效判断：分别统计并比较治疗组与对照组2周期前后周围神经毒性的分级情况；其中针对试验治疗前存在神经毒性的15例患者，亚组评估治疗组与对照组疗效：治愈，症状完全消失；部分缓解，神经毒性分级下降1级以上；未愈，神经毒性分级无下降或上升的；总有效率为治疗+部分缓解。不良反应按药品说明书(偶可发生寒战、轻度发热、头晕等反应，个别病例可引起过敏性皮疹，调慢滴速或停药后症状可自行消失)进行记录。

1.5 统计学处理

应用SPSS 17.0统计软件对所有数据进行统计处理。患者的基线资料如年龄比较采用t检验，性别、化疗方案等比较采用卡方检验；总体有效率比较采用卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后周围神经毒性分级比较

56例患者均完成随访，治疗前后2组患者周围神经毒性分级比较见表1：治疗前2组间差异无统计学意义(χ2=0.091,P=0.763)；治疗后2组间差异有统计学意义(χ2=15.244,P=0.000)。

表1 2组患者治疗前后神经毒性分级比较[例(%)，每组n=28]

2.2 2组患者治疗有效率情况 针对治疗前具有神经毒性的15例患者亚组分析，治疗组与对照组患者性别、年龄、化疗方案、卡氏评分等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)：治疗组总有效率75.00%，对照组总有效率0，2组患者总有效率比较的有统计学差异，且差异有统计学意义，见表2。

表2 2组患者治疗有效率情况比较[例(%)，每组n=28]

2.3 治疗组未发生寒战、轻度发热、头晕、过敏性皮疹等不良反应 2组均未发生不良反应。

3 讨论

在临床抗肿瘤治疗中，化疗药物引起的不同程度的神经毒性是常见的不良反应，它造成了临床上两大棘手问题。首先，神经病理性疼痛以及功能缺失给患者身心健康造成了极大损害，这显著降低了患者的生活质量。其次，其严重时可以导致责任药物的限制使用。一项2014年的研究显示，接受紫杉醇化疗的患者中有17%由于CIPN而减量，而化疗药物减量与较差的生存率相关[3]。化疗药物对血-神经屏障和血-脑屏障的渗透性差异是造成中枢和外周神经毒性的发生率差别的因素之一[4]。

目前已知的可以引起CIPN的化疗药物包括铂类(顺铂、奥沙利铂)，抗微管蛋白类药物(紫杉烷类、长春花碱类，甲磺酸艾日布林)，蛋白酶体抑制剂[5]，还有一些新型的生物制剂(alemtuzumab, ipilimumab, brentuximab)[6]。在一个针对31项CIPN研究共4 179例患者的meta分析中，CIPN的总发生率为48%，在患者完成化疗的第1个月内CIPN的发生率为68.1%，6个月之后发生率下降至30%[7]。而CIPN的确切发病率和患病率的差异与化疗药物的种类、联合用药、不同研究以及许多研究者统计不完全有关[8]。据统计，大约40%的接受顺铂或紫杉醇治疗的患者将发生CIPN，而大约80%的患者在接受奥沙利铂治疗后会产生对冷极度敏感[9]。CIPN恢复起来往往较慢并且常常不可完全恢复[10]，一般来说，大多数患者的CIPN症状在化疗结束3～6个月后可改善或消失，但症状严重的患者往往不能缓解。糖尿病是目前发现的唯一可以预测神经毒性延迟缓解的独立因素[11]。

CIPN通常表现为感觉神经病变，即感觉神经元功能的增强(即阳性症状如感觉异常、灼烧感、针刺感、疼痛等)，缺失(即阴性症状如麻木感、感觉迟钝、位置觉及震动觉消失[12]、反射减弱)或二者混合存在。临床上最典型症状表现为对称性的远端肢体感觉的袜套样神经病变。有些患者会表现为更为突出的运动症状、自主神经受累、或颅神经病变，虽然这些在临床中并不常见[13]。运动神经病变在紫杉醇与长春新碱中更常见，而自主神经损害最常在长春花碱中出现，与直立性低血压、严重的便秘以及勃起功能障碍有关[14]。CIPN严重程度主要与患者自身因素(如性别、年龄、肿瘤类型、合并糖尿病等外周神经系统易损伤疾病、有烟酒嗜好及身体状况等[15])，药物种类，用药方法(如剂量密度，累计药物剂量、用药时间长短以及给药途径等)，联合放化疗等因素有关。

CIPN的发生机制非常复杂，包括一系列分子及细胞水平的改变，了解CIPN的发生机制对其预防及治疗十分关键，但是目前认识尚不够完善。目前已知的机制包括炎症介质的过表达，主要是为细胞因子，它可以在神经元和神经胶质细胞中产生级联效应；同时CIPN中还存在离子通道、神经递质以及细胞内的信号转导及结构的改变[16]。虽然目前疼痛模型已经建立成熟，但是关于感觉缺失、麻木等症状的高质量模型尚未建立[13，17]。尽管CIPN很难预测，但是已知危险因素包括使用过神经毒性药物、糖尿病、缺乏维生素B12、非洲裔，老年、肥胖；此外，大量基因变异已经被确认与增加CIPN的发生风险有关，例如GSTP1，CYP2C8和 AGXT，但是目前尚无数据报道已复制出相关基因[18-19]。在临床上应用神经毒性化疗药时应特别关注存在这些危险因素的患者。

由于临床上缺少针对CIPN的具体可靠的诊断试验，目前诊断主要依靠临床标准，如临床症状和体征，电生理测量(EPM，如神经传导速度和肌电图)，定量感觉测试(QST，如震动觉阈值)。这些诊断方法基本上可以归为两类，即主观和客观评价方法。主观评价方法即医生/患者评价量表，这类方法主要基于患者主观描述症状的严重程度及医生对体征的客观评价，缺点主要是过度依赖于主观症状，且不同评价者之间存在差异(包括不同医生之间，医生和患者之间)[20]；客观评价方法如EPM、QST、神经活检，缺点是并不总是与患者的症状及功能损害一致，并且这些方法并不能发现早期小神经纤维的功能损害[21]，且有研究显示在检测CIPN中未能证实EPS比简单的临床症状评分系统有明显优势[22]。本实验采的是目前临床上最常用的NCI-CTCAE第4版标准，其主要基于对功能的影响程度。当评价是否需要剂量减量时这是一个比较实用的评价标准，但是对于区分CIPN发生发展过程中的不同种类及表现却没有太大价值，也无法完全描述CIPN的真正差异和频率，也就无法预测CIPN及揭示CIPN机制[13]，而了解发生机制对预防及治疗CIPN十分关键。

在CIPN的防治方面，最关键的问题是找到既能有效预防或治疗CIPN又不影响化疗药物疗效且毒性较小的治疗手段，即获益风险比最大化。据统计已有42项关于预防CIPN的随机对照临床药物试验，但没有一项能强有力证明某种药物的有效性；同样也存在大量研究治疗CIPN的随机临床试验，但结果与预防CIPN一样，大多都是阴性结果[23]。基于小部分阳性结果以及参考其它类神经病变(如糖尿病神经病变、急性带状疱疹后神经痛)数据，ASCO指南推荐临床医生可以对有症状的患者应用度洛西丁，另外，虽然没有可靠数据，ASCO也推荐了加巴喷丁、普瑞巴林、三环类抗抑郁药以及BAK外用乳膏(一种含巴氯芬、阿米替林、氯胺酮的外用乳膏)等药物可用于部分筛选患者的试验性治疗。目前一些关于其他有效药物、针灸、外用薄荷醇以及皮肤电刺激装置的研究正在进行中[23]。而目前干预临床试验的最大限制因素是我们尚未完全掌握CIPN的病理生理机制[13]。总之，所报道的措施主要涉及镇痛(三环类抗抑郁药，抗癫痫药等)、神经营养和修复(如维生素类)、替代治疗(如针灸)、电刺激[23]、降低化疗药物的剂量、延长化疗周期或停药等措施。

本研究采用前瞻性随机对照试验研究方法，研究复方曲肽注射液对CIPN的预防及治疗作用，效果明显。本组资料显示，复方曲肽注射液在预防和治疗化疗药物所致的周围神经病方面有一定疗效，且不良反应少见，观察组28例患者均未出现明显不良反应。由于试验条件的限制，本研究存在诸多不足：首先由于目前CIPN治疗尚无统一标准用药，所以本试验未采用标准对照，而是空白对照。其次，由于本研究样本量较少，观察时间较短，未对具体化疗药物、化疗周期及联合用药等相关因素进行亚组分析(但比较基线水平无统计学差异)，亦未追踪复方曲肽注射液对于远期神经损害的防治作用以及对CIPN的延迟作用，因此尚需要大样本研究以及长期的随访进一步验证疗效；再次，同样由于样本量限制，本研究未将复方曲肽注射液预防和治疗CIPN的作用分开研究，只在亚组少数病例中做了相关分析；此外，本研究依据临床上最常用的CTCAE第4版评价标准评价CIPN，但此标准存在一定的主观性，如果能结合一些客观评价标准，如EPM、QST，试验结果会更严谨；最后，本试验中复方曲肽注射液的疗程是依据是综合考虑患者的住院期间用药便利及经济等因素制定的，虽然显示了一定疗效，但在最佳疗程推荐上仍需进一步的探讨。总之，本研究显示复方曲肽注射液预防和治疗化疗药物引起的周围神经毒性有一定的疗效，值得临床扩大样本量进一步研究。

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(本文编辑：张阵阵)

Clinical study on the prevention and treatment of peripheral neuropathy by compound troxerutin and poreine cerebroside injection after chemotherapy in tumor patients

KouXiaoxue,HuYi,PengLiang,LinghuRuixia,YangJunlan

(GeneralHospital,CPLA,Beijing100081,China)

Objective To observe the therapeutic effects of compound troxerutin and poreine cerebroside injection on the prevention and treatment of peripheral neuropathy in the patients after chemotherapy.Methods Clinical data of 58 tumor patients who

chemotherapy in the hospital from Aug. 2015 to Feb. 2016 were collected for the study, and the patients were randomly divided into two groups: the treatment group (n=28) and the blank control group (n=28). The treatment group received compound troxerutin and poreine cerebroside injection at a dosage of 10ml, once a day, for a succession of 3 days. Assessments of peripheral neuropathy were made by CTCAE standards and the obtained results were analyzed and compared in the patients of the 2 groups both before and after 2 cycles of chemotherapy.Results The patients all completed medical follow-ups. Before therapy, there were no statistical differences in the classification of peripheral neuropathy in the patients of the 2 groups(P>0.05). After therapy, statistical differences in the classification of peripheral neuropathy could be seen in the patients of the 2 groups(P>0.05). There were 15 patients with peripheral neuropathy before therapy. Analysis indicated that total effective rate of the treatment group was 75.00%, while that of the control treatment group was 0, and obvious statistical significance could be found when comparisons were made between the 2 groups (P<0.05). Conclusion Compound troxerutin and poreine cerebroside injection could produce good effect on the prevention and treatment of peripheral neuropathy induced by chemotherapy, and it was worth further clinical study by larger samples.

Compound troxerutin and poreine cerebroside injection; Chemotherapy; Peripheral neuropathy

100081 北京，解放军总医院

杨俊兰，电子信箱：yangjunlan301@sina.cn

R575.3

A

10.3969/j.issn.1009-0754.2017.04.014

2016-03-06)