经肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗巨大肝癌的临床研究*

古明高 赵玺 舒正菊

经肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗巨大肝癌的临床研究*

古明高①赵玺①舒正菊②

目的：探讨肝动脉化疗栓塞(TACE)联合射频消融(RFA)治疗巨大肝癌的临床疗效，为临床提供理论依据。方法：选取在医院接受治疗的60例巨大肝癌患者，按治疗方法不同将其分为对照组和观察组，每组30例。对照组行TACE治疗，观察组行TACE联合RFA治疗，两组患者均结合护肝支持治疗。术后通过增强CT评价两组患者的肿瘤坏死情况，记录两组患者的并发症情况及生存时间，监测两组患者的血常规、肝肾功能及免疫功能等指标的变化，比较两种治疗方法的疗效和安全性。结果：治疗后观察组患者0.5年、1年、2年以及3年的生存率均高于对照组患者，两组比较差异有统计学意义(x2＝5.787，x2＝6.814，x2＝4.802，x2＝4.622；P＜0.05)。治疗后观察组患者的总胆红素(TBIL)、丙氨酸转氨酶(ALT)及甲胎蛋白(AFP)较对照组患者低，两组比较差异有统计学意义(t＝5.775，t＝3.332，t＝0.231；P＜0.05)；观察组患者血清T淋巴细胞CD3+、CD4+/CD8+、自然杀伤(NK)细胞、肿瘤坏死因子α(TNF-α)较对照组患者高，两组比较差异有统计学意义(t＝6.434，t＝5.125，t＝6.017，t＝4.669；P＜0.05)。结论：TACE联合RFA治疗巨大肝癌的临床疗效较单一经肝动脉栓塞化疗显著，值得临床应用。

巨大肝癌；肝动脉化疗栓塞；射频消融

古明高,男,(1962- ),本科学历，副主任技师。黔南州人民医院影像科，从事影像诊断及介入治疗工作。

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，临床上将直径＞10 cm的肝癌叫做巨大肝癌，手术切除是巨大肝癌的主要治疗方法，但由于巨大肝癌常压迫甚至侵犯门静脉、肝静脉或腔静脉，且大部分患者合并肝硬化，导致手术切除难度大，术后并发症的发生率高[1]。部分患者由于肝功能不良、存在子病灶或合并严重全身性疾病及高龄体弱等因素，巨大肝癌患者常未能接受外科手术治疗，而经肝动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)术是对于不能切除及术后复发肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的患者首选治疗方法[2]。但单一反复行TACE术，对肝功能的影响大，肿瘤完全坏死率较低，治疗效果欠佳。射频消融(radiofrequency ablation，RFA)治疗肝癌的应用日益广泛，理论上联合二者治疗大肝癌能最大程度地灭活肿瘤活性，可获得理想的疗效[3]。先行TACE术再行RFA治疗可以增大RFA的消融范围，而RFA又能延长TACE治疗的间隔时间，有利于肝功能的恢复，从而取得更好的疗效[4-5]。本研究采用TACE联合RFA治疗巨大肝癌，探讨RFA联合TACE治疗巨大肝癌与单独TACE治疗巨大肝癌对比的疗效，提高患者的生存质量及延长患者生存时间。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年10月至2016年10月在黔南州人民医院肿瘤科治疗的60例巨大肝癌患者，按治疗方法不同将其分为对照组和观察组，每组30例。对照组采用肝动脉化疗栓塞治疗，观察组采用肝动脉化疗栓塞联合RFA治疗。观察组中男性18例，女性12例；年龄38～79岁，平均年龄(65.3±6.2)岁；病程2～4个月，原发性肝癌26例，转移性肝癌4例；按肝功能Child－Pugh分级，A级25例，B级5例。对照组中男性19例，女性11例；年龄37～80岁，平均年龄(66.8±7.3)岁；病程1～5个月，原发性肝癌25例，转移性肝癌5例；按肝功能Child－Pugh分级，A级24例，B级6例。所有患者均经影像学检查、病理及实验室检查确诊为巨大肝癌，B超检查肿瘤病灶直径均≥10 cm，平均肿瘤直径为(15.3±3.5)cm。经统计学分析，两组患者一般资料、病程、肿瘤大小及临床分级等无明显差异，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：①经影像学检查、病理及实验室检查确诊为原发性肝癌或转移性肝癌；②肿瘤病灶直径均≥10 cm；③经相关检查无门静脉主干、下腔静脉癌栓、肝外脏器及淋巴结转移。

(2)排除标准：①不愿接受手术治疗；②有TACE或RFA治疗的禁忌证。

1.3 仪器设备

RFZ00型射频治疗仪(上海迈德医疗科技有限公司)，频率460 MHz，最大输出功率90 W；治疗针为eLveel多电极射频针(北京北琪医疗科技有限公司)，14 G，10根电极，呈伞状，展开最大直径为5 cm，M157731穿刺活检针选用14 G或16 G(西化仪北京科技有限公司)；FD-20血管机(荷兰飞利浦公司)；1.5T MRI(美国GE公司)；西门子64排CT(德国西门子公司)

1.4 治疗方法

(1)TACE术。对照组给予TACE治疗，患者于术前4 h禁饮食，术前30 min肌注10 mg地西泮，在局部麻醉下患者股动脉穿刺插管至肝动脉，行数字减影血管造影透视后注入200 mg奥沙利铂、2 g5-氟尿嘧啶和5 ml非离子型碘对比剂碘化油，透视后再注入聚乙烯醇颗粒及明胶海绵，待导管拔出后进行穿刺部位的加压包扎。术后12 h下肢保持制动状态，密切观察足背动脉搏动、下肢皮温、色泽以及穿刺部位有无渗血和血肿等。

(2)TACE联合RFA术。观察组患者按照对照组方法进行TACE术治疗后4周行RFA治疗，患者局部麻醉后，采用多点布针、多针组合及适形消融，在64排CT的精确引导下选择合适的穿刺点及穿刺途径，设定RFA治疗程序，根据肿瘤大小、形态及位置等调整RFA参数，采取距表皮由远及近的原则，采用多次叠加、多针重叠的消融方法，消融范围为完全覆盖肿瘤并超过病灶区0.5～1.0 cm。TACE联合RFA术中，射频针穿刺肿瘤操作如图1所示。

图1 TACE联合RFA术中射频针穿刺肿瘤示意图

1.5 观察指标

观察两组术后并发症的发生情况及0.5年、1年、2年和3年的生存率；两组患者的血常规、肝肾功能及免疫功能等指标的变化，其中包括总胆红素(total bilirubin，TBIL)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、肿瘤标志物甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)、T淋巴细胞及亚群CD3+、CD4+/CD8+、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)以及自然杀伤(natural killer，NK)细胞。

1.6 统计学方法

采用SPSS17.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差(x-±s)表示，治疗前后的数据间差异采用配对t检验，两组治疗前后数据差值的比较采用t检验；计数资料采用率(%)描述，生存率的比较采用x2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

在行TACE联合RFA术中CT增强扫描可了解肿瘤内碘化油沉积情况，肿瘤是否完全坏死，TACE联合RFA术中肿瘤CT影像如图2所示；TACE术中肿瘤染色，碘油沉积如图3所示。

图2 TACE联合RFA术中肿瘤CT图像

图3 TACE术肿瘤染色和碘油沉积图像

2.1 两组患者术后并发症发生情况

术后所有患者临床症状均有缓解，一般状况改善，肝区疼痛、乏力好转。术后2例患者出现腹水，18例有较为明显的疼痛，3例出现较严重的低蛋白血症，13例有发热现象，经对症处理后症状均消失，3例出现肝包膜下血肿，观察后吸收好转，2例患者3个月后出现肺转移，其余患者未发现远处转移。

2.2 两组患者生存率比较

治疗后观察组患者0.5年、1年、2年及3年的生存率均高于对照组患者，两组比较差异有统计学意义(x2=5.787，x2=6.814，x2=4.802，x2=4.622；P＜0.05)，见表1。

2.3 两组患者血常规、肝肾功能及免疫功能指标比较

(1)治疗前两组患者的TBIL、ALT和AFP无差异；治疗后两组患者的TBIL、ALT和AFP均较治疗前降低，对照组患者治疗前后比较差异有统计学意义(t=7.324，t=4.445，t=5.784；P＜0.05)；观察组患者治疗前后比较差异有统计学意义(t=6.243，t=5.233，t=11.336；P＜0.05)；且治疗后观察组患者的TBIL、ALT和AFP降低的幅度较对照组患者大，两组比较差异有统计学意义(t=5.775，t=3.332，t=10.231；P＜0.05)，见表2。

(2)治疗前两组患者的免疫功能指标中T淋巴细胞及亚群CD3+、CD4+/CD8+、NK细胞和TNF-α均无差异；治疗后两组患者的CD3+、CD4+/CD8+、NK细胞和TNF-α均较治疗前升高，对照组患者治疗前后比较差异有统计学意义(t=5.445，t=1.323，t=3.124，t=1.315；P＜0.05)；观察组患者治疗前后比较差异有统计学意义(t=5.874，t=1.809，t=4.012，t=1.533；P＜0.05)；且治疗后观察组患者的CD3+、CD4+/ CD8+、NK细胞和TNF-α升高的幅度较对照组患者大，两组比较差异有统计学意义(t=6.434，t=5.125，t=6.017，t=4.669；P＜0.05)，见表3。

表1 两组患者0.5年、1年、2年及3年的生存率比较[%(例)]

表2 两组患者血常规和肝肾功能指标比较(x-±s)

表3 两组患者免疫功能指标比较(x-±s)

3 讨论

原发性肝癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，其病死率仅次于胃癌、食道癌的第三大常见恶性肿瘤，好发于40～70岁的男性，初期症状并不明显，晚期主要表现为肝痛、乏力、消瘦、黄疸以及腹水等症状[6]。因此，许多患者确诊时已经发展为癌症中晚期，失去了最佳手术的时机[7-8]。

TACE是目前外科手术无法切除的巨大原发性肝癌的首选治疗方法之一，在临床治疗中取得了良好的疗效，但在临床实践中发现，单纯行TACE治疗原发性肝癌存在病灶坏死率较低，复发率较高，对于乏血供型肿瘤患者，易出现栓塞药物在病灶内沉积现象，导致肿瘤坏死程度增加，易残留肿瘤病灶，治疗效果不理想，且易损伤肝实质，导致肝功能损伤加重，降低患者的生存时间[9-10]。而RFA创伤性很小且容易操作，疗效明确，但对于＞5 cm的肝癌，单独使用时很难达到肿瘤完全坏死，与TACE联合使用时取长补短，能够取得较好的疗效[11]。经临床研究证实，TACE与RFA联合应用治疗肝癌具有协同增效的作用，可能与下述因素有关：①RFA术前行TACE，可以通过栓塞动脉阻断血流，有效避免热沉效应，减少因射频中血液流动引起的热能损失，从而提高RFA治疗效果；②肿瘤组织中沉积的碘油是良好的导热载体，可以提高热能传导，增强消融效果，同时RFA引起高热能有效增强化疗药物对肿瘤细胞的杀伤性；③TACE可标记并治疗RFA范围外的卫星病灶，弥补RFA治疗范围局限的缺点[12-13]。

本研究结果显示，行TACE与RFA联合治疗后的患者0.5年、1年、2年和3年的生存率均高于单独使用TACE治疗的患者，表明前者可延长患者的生命；治疗后两组患者的TBIL、ALT和AFP均较治疗前降低，且TACE与RFA联合治疗的患者TBIL、ALT和AFP降低的幅度较单独使用TACE治疗的患者大；两组患者的CD3+、CD4+/CD8+、NK细胞和TNF-α均较治疗前升高，且TACE与RFA联合治疗的患者CD3+、CD4+/CD8+、TNF-α和NK细胞升高的幅度较单独使用TACE治疗的患者大，表明TACE与RFA联合治疗的患者肝功能、免疫功能均优于单独使用TACE治疗的患者，这与国内外相关学者的研究结果基本一致[14-16]。

TACE与RFA联合治疗巨大肝癌的疗效显著，且操作方便，能够有效控制肿瘤局部生长，延长患者的生存期。

[1]陈付文，郑春生，黄柿兵，等.肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗大肝癌的临床观察[J].介入放射学杂志，2015，24(8)：684-687.

[2]Murata S，Mine T，Sugihara F，et al.Interventional treatment for unresectable hepatocellular carcinoma[J]. World J Gastroenterol，2014，20(37)：13453-13465.

[3]代向党，王赢，程喆，等.肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗中晚期肝癌的临床疗效分析[J].放射学实践，2010，25(7)：799-802.

[4]高飞，庞志刚，韩斌，等.肝动脉化疗栓塞联合射频消融术治疗大肝癌的疗效及生存分析[J].介入放射学杂志，2016，25(4)：316-319.

[5]林介军，吴伟，蒋晓芬，等.射频消融联合肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌的临床疗效[J].中华肿瘤杂志，2013，35(2)：144-147.

[6]李彩霞，李传福，曹驰.肝癌患者TACE前后细胞免疫状态变化[J].山东大学学报，2003，41(5)：553-555.

[7]杨家进，吴建兵.原发性肝癌综合介入治疗进展[J].实用肝脏病杂志，2015(2)：118-119.

[8]汪晋，马金良.肝癌预后相关影响因素[J].中国普通外科杂志，2015，24(2)：270-274.

[9]Fernandez M，Semela D，Bruix J，et al.Angiogenesis in liver disease[J].J Hepatol，2009，50(3)：604-620.

[10]Liapi E，Geschwind JF.Chemoembolization for primary and metastatic liver cancer[J].Cancer J，2010，16(2)：156-162.

[11]靳殿功，孔棣，王桐，等.射频消融联合经导管肝动脉栓塞化疗序贯性治疗原发性肝癌[J].中国中西医结合外科杂志，2009，15(2)：141-143.

[12]方安平，王建屏，何永福.肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗肝癌疗效的观察[J].医学理论与实践，2016，29(2)：197-198.

[13]Peng ZW，Zhang YJ，Chen MS，et al.Radiofrequency ablation with or without transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of hepatocellular carcinoma：a prospective randomized trial[J].J Clin Oncol，2013，31(4)：426-432.

[14]Wang ZJ，Wang MQ，Duan F，et al.Clinical application of transcatheter arterial chemoembolization combined with synchronous C-arm cone-beam CT guided radiofrequency ablation in treatment of large hepatocellular carcinoma[J].Asian Pac J Cancer Prev，2013，14(3)：1649-1654.

[15]牛嫣阳，郭大伟，矫学黎，等.射频消融联合经肝动脉栓塞化疗对肝癌术后复发患者生存率的影响[J].实用医药杂志，2015，32(8)：688-690.

[16]张世斌.肝动脉栓塞化疗联合射频消融治疗原发性肝癌的临床观察[J].中国肿瘤临床与康复，2014，21(5)：576-578.

Clinical research of trans-arterial chemo-embolization in combination with radio-frequency ablation for the treatment of massive primary hepatocellular carcinoma/

GU Ming-gao, ZHAO Xi, SHU Zheng-ju//
China Medical Equipment,Equipment,2017,14(8):57-60.

Objective: To investigate clinical curative effect of trans-arterial chemo-embolization (TACE) in combination with radio-frequency ablation (RFA) for the treatment of massive primary hepatocellular carcinoma so as to provide theoretical basis for clinical practice. Methods: 60 patients with massive primary hepatocellular carcinoma were divided into control group (30 cases) and observation group (30 cases) according to the different treatment methods. The patients of control group

the treatment of TACE while the patients of observation group received the combined treatment of TACE and RFA, at the same time, all of the patients of two groups received the supportive treatment for protecting liver. After the operation, the necrosis situations of patients in the two groups were evaluated by using enhanced CT, and their complication and survival time were recorded. Besides, the changes of series of indexes including blood routine, hepatic and renal function and immunologic function were monitored. Based above data, the curative effect and safety of the two therapeutic methods were compared and analyzed. Results: After treatment, the 6 months, 1 year, 2 years, 3 years survival rate of observation group were significantly higher than that of control group (x2=5.787, x2=6.814, x2=4.802, x2=4.622, P＜0.05). And the TBIL, ALT and AFP of observation group were significantly lower than that of control group (t=5.775, t=3.332, t=10.231, P＜0.05). Besides, the CD3+, CD4+/CD8+, NK cells and TNF-α of observation group were significantly higher than that of control group (t=6.434, t=5.125, t=6.017, t=4.669, P＜0.05). Conclusion: The curative effect of TACE combined with RFA is significantly better than that of single TACE, and it is worthy in clinical popularization and application.

Massive primary hepatocellular carcinoma; Hepatic artery chemo-embolization; Radiofrequency ablation

Department of Imaging, People's Hospital of Qiannan, Duyun 558000, China.

1672-8270(2017)08-0057-04

R735.7

A

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.08.016

2017-03-30

黔南民族医专校基金资助项目(QNYZ201621)“经肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗巨大肝癌的临床研究”

①黔南州人民医院影像科 贵州 都匀 558000

②黔南民族医学专科学校 贵州 都匀 558000