复方生地合剂治疗系统性红斑狼疮（阴虚内热型）的疗效及安全性评价

吴菲雅+苏晓

【摘 要】目的：研究復方生地合剂在治疗阴虚内热型系统性红斑狼疮中增效减毒、撤减激素用量和改善症状等方面的优势。方法：将60例阴虚内热型系统性红斑狼疮患者随机分为治疗组和对照组，每组30例。均以中、小剂量糖质激素及羟氯喹治疗作为基础用药，治疗组加用复方生地合剂（生地黄30 g、生石膏30 g、忍冬藤30 g），对照组加用安慰剂（淮山药、焦糖）。治疗3个月，比较2组相关指标变化情况。结果：治疗3个月后，治疗组总有效率为83.33%，显著高于对照组的50.00%（P < 0.05）；治疗组中医证候积分、SLE-DAI积分均较治疗前改善（P < 0.05或P < 0.01），且治疗组优于对照组（P < 0.05）；治疗组激素用量较治疗前明显减少（P < 0.05）；治疗组抗ds-DNA抗体较治疗前降低（P < 0.05），对照组治疗前后比较差异无统计学意义（P > 0.05），且治疗后2组比较差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗组不良反应事件发生率明显低于对照组（P < 0.05）。结论：复方生地合剂治疗阴虚内热型系统性红斑狼疮疗效明显，可显著降低中医证候积分、SLE-DAI积分，且安全性良好，能显著减少西药的毒副反应及并发症；更利于患者激素的撤减。

【关键词】 系统性红斑狼疮；阴虚内热型；复方生地合剂；增效减毒

On the Efficacy and Safety of Fufang Shengdi Heji（复方生地合剂）in the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus of Yin Deficiency and Internal Heat Type

WU Fei-ya，SU Xiao

【ABSTRACT】Objective：To study the advantages of Fufang Shengdi Heji（复方生地合剂）in the treatment

of systemic lupus erythematosus of yin deficiency and internal heat type on the aspects of effect-enhancing and toxicity-reducing，reducing hormone dosage and improving symptoms.Methods：Sixty cases with systemic lupus erythematosus of yin deficiency and internal heat type were randomly divided into a treatment group and a control group，30 cases in each group.Medium and small doses of sugariness hormone and hydroxychloroquine were used as basic treatment.Based on that，the treatment group were treated with Fufang Shengdi Heji[shengdihuang（Rehmannia glutinosa Libosch.）30 g，shengshigao（gypsum fibrosum）30 g，rendongteng（Lonicera japonica Thunb.）30 g]，while the control group was treated with huaishanyao（Dioscorea opposita Thunb.）and caramel.After 3 months，the relative indexes of the two groups were compared.Results：After 3 months of treatment，the total efficiency of the treatment group was 83.33%，significantly higher than 50% of the control group（P < 0.05）.The TCM syndrome score and SLE-DAI score of the treatment group were improved compared with those before the treatment（P < 0.05 or P < 0.01），and the treatment group was better than the control group（P < 0.05）.The amount of hormone used in the treatment group was less than before treatment（P < 0.05）.The ds-DNA antibody in the treatment group

were decreased compared with those before the treatment（P < 0.05），and the difference of the control group before and after treatment was not statistically significant（P > 0.05），after the treatment the difference between the two groups was not statistically significant（P > 0.05）.The incidence of adverse events in the treatment group was significantly lower than that in the control group（P < 0.05）.Conclusion：Fufang Shengdi Heji has an obvious curative effect in the treatment of systemic lupus erythematosus of yin deficiency and internal heat type.It can significantly reduce the TCM syndrome integral，SLE-DAI integral，and the toxicity of and complications caused by western medicine.It is safe and can reduce the dosage of hormone.

【Keywords】 systemic lupus erythematosus；yin deficiency and internal heat type；Fufang Shengdi Heji（复方生地合剂）；effect-enhancing and toxicity-reducing

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种全身性发作的自身免疫病，确切病因未明，临床表现复杂，病程迁延反复。对中医、西医治疗SLE取长补短，以进一步提高疗效是目前研究课题。本研究旨在观察复方生地合剂（即红斑汤）治疗阴虚内热型SLE在改善临床症状、对西药的增效减毒、协同撤减激素用量等方面的优势。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2013年1月至2014年12月在上海市中医医院门诊及住院的阴虚内热型SLE患者60例，按随机数字表法分为治疗组和对照组，每组30例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 按照美国风湿病学会（ACR）1997年制订的SLE分类标准，11项中符合4项或以上，除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后即可诊断为SLE。

1.2.2 中医证候标准 按照国家食品药品监督管理局2002年重新修订的《中药新药临床研究指导原则》标准[1]。（1）主症：①持续低热；②五心烦热；③脱发；④口干咽痛；⑤盗汗；⑥斑疹鲜红。（2）次症：①腰膝酸软；②关节肌肉隐痛；③心悸；④足跟痛；⑤口腔溃疡；⑥心悸。（3）舌脉：舌红少苔，或舌光无苔，脉细数。凡满足主症3项加次症1项，或主症2项加次症2项以上，符合舌脉者即可诊断为阴虚内热证SLE。

1.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断及中医证候标准；②年龄18～70周岁；③SLE-DAI积分为轻中度活动期患者（5 ≤ SLE-DAI ≤ 14分）；

④自愿并签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①重度活动型患者；②合并各系统靶器官严重病变、肿瘤及精神病等为非SLE所致者；③重叠其他风湿病者；④对本研究药物不能耐受者；⑤妊娠或哺乳期妇女。

1.5 剔除标准 ①未使用试验用药者；②随机化之后没有任何数据者。

2 方 法

2.1 治疗方法 2组均给予基础治疗，方案为强的松龙（0.2～1 mg·kg-1·d-1）加硫酸羟氯喹（每次0.1 g，每日2次）。治疗组加用复方生地合剂（由生地黄30 g、生石膏30 g、忍冬藤30 g组成），每次30 mL，每日3次，口服。对照组加用中药安慰剂（由淮山药、焦糖组成），在外观、规格、颜色、包装上与复方生地合剂保持一致，服用方法同治疗组。3个月为1个疗程。

2.2 观察指标 观察中医证候积分、SLE-DAI评分、治疗前后激素情况；血常规、免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、补体C3、C4、抗核抗体及抗ds-DNA抗体。

2.3 疗效评定标准 按照《中药新药临床研究指导原则》证候疗效判定标准评定。临床控制：证候积分改善率≥ 95%，临床症状消失或基本消失。显效：95% >证候积分改善率≥ 70%，临床症状较前明显好转。有效：70% >证候积分改善率≥ 30%，临床症状较前有所减轻。无效：证候积分改善率< 30%，临床症状无明显好转或加重。

2.4 统计学方法 采用SPSS 18.0软件进行统计分析。计量资料组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用χ2检验；等级资料采用秩转换的非参数检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

治疗3个月后，全部患者完成随访，无脱落病例。

3.1 2组临床疗效比较 治疗后，治疗组总有效率为83.33%，对照组为50.00%，2组比较，差异有统计学意义（P = 0.006 < 0.05）。见表2。

3.4 2组治疗前后中医证候评分比较 治疗2，4，8，12周后，2组中医证候评分均较治疗前下降，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗组较对照组同期下降更明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表5。

3.5 2组治疗前后免疫指标比较 2组治疗前后免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、补体C3、C4指标的改善比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表6。治疗组治疗前后抗ds-DNA抗体比较，差异有统计学意义（P < 0.05），2组比较，差异无统计学意义

（P > 0.05），见表7。2组治疗前后ANA水平最大值及最小值无变化（P > 0.05），见表8。

3.6 2组治疗前后血常规比较 2组组间、组内WBC、PLT比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表9。

3.7 不良反应情况 治疗3个月，治疗组发生胃肠道症状1例，肝功能异常1例；對照组发生呼吸道感染1例，肝功能异常2例，血糖升高2例，血脂升高1例，胃肠道症状2例。均为轻度不良反应，经对症治疗后缓解或消失，均未发生严重不良反应。治疗组和对照组的不良反应事件发生率分别为6.67%和26.67%，2组比较，差异有统计学意义

（P = 0.038 < 0.05）。

4 讨 论

目前，西医治疗SLE多采用免疫抑制剂、糖皮质激素，对改善患者症状、控制病情、恢复部分组织损伤及维持相关脏器生理功能、改善预后等方面起到积极作用。长期应用激素及免疫抑制剂，容易出现高血脂、高血压、消化道溃疡、动脉粥样硬化、骨质疏松、股骨头坏死、肝功能损害、骨髓抑制及继发感染等一系列毒副作用或并发症，是治疗SLE必须面对的问题。中医学治疗SLE在缓解患者临床症状方面与西药有协同作用，同时还可减少西药的毒副作用，并能减少激素用量。然而，中医药治疗本病需讲究疗程，对疾病急性期的控制常缓不济急。因此，对中医、西医治疗SLE取长补短以进一步提高临床疗效是目前研究课题。

《中药新药临床研究指导原则》将SLE分为阴虚内热型、热毒炽盛型、风湿热痹型、瘀热痹阻型、肝肾阴虚型，脾肾阳虚型及气血两虚证7个证型[1]。但是临床对于SLE的分型，各医家有不同观点。本院早年2次总结的SLE住院病例中，阴虚内热占60.56%，此外还有气营热盛（20.42%）、脾肾两虚（4.23%）、气阴两虚（6.34%）、瘀热积饮（8.48%）等证型。当气营热盛和瘀热积饮等证候的高热、积液、血管炎等消退后，即由急性发作期转为慢性缓解期或慢性进展时，其临床表现随之向阴虚内热转化[2]。后统计的2000年5月至2009年5月346例SLE患者，其中以阴虚内热证居多，占61.0%[3]。上海市名老中医沈丕安教授首先提出SLE以虚立论，认为阴虚内热为本病的关键，中医辨证以阴虚内热为主体，并可贯穿于疾病的始终，从而将养阴清热确立为本病的治疗大法。复方生地合剂是根据沈丕安教授总结多年临床经验的经验方制成的院内制剂，治疗轻、中度活动期SLE患者可获较好的疗效，经多年临床观察，其治疗SLE的总有效率为84.15%[4]，具有免疫抑制作用，主要优势是无毒性[5]。

方中生地黄清热凉血、养阴生津为君药。现代药理研究发现，地黄药理成分主要为糖类、氨基酸以及苷类。生地黄的双向免疫调节作用对于本病的治疗具有积极作用[6]，其可升高白细胞有助于加强机体防御能力[7]。经研究证实，本病患者均有肾脏的病理损害，而很大部分患者在疾病过程中均可见肾脏损害，生地黄有助于缓解患者的肾脏损害，改善相关症状[8]。本病治疗多用糖皮质激素，易并发激素所致的毒副反应诸如骨质疏松、胃肠道症状等，地黄提取物可刺激成骨细胞的增殖，抑制破骨细胞的生成，从而减少骨质疏松的可能[9]。干地黄煎剂能明显抑制大鼠胃黏膜损伤[10]，临床上有助于缓解激素产生的毒副反应；本病活动期常伴随发热症状，多以低、中度热为主，其抗炎解热作用有助于缓解患者相关症状[11]。

生石膏清热泻火为臣药。现代药理研究发现生石膏主要有含水硫酸钙以及有机物、硫化物、微量元素等。石膏可以抑制亢进的体温调节中枢、抑制发汗中枢而产生解热作用，解热而不发汗，无伤津之弊；石膏经胃酸作用，一部分通过化学反应转变为可溶性钙盐，抑制神经肌肉的兴奋性，起到镇痉作用，同时减低血管的通透性，故石膏可以解热而不伤津，同时还能中和胃酸[12]。另外煎煮过程中石膏的硫酸根离子可以与生地黄的多糖结合，使生地黄的多糖硫酸化，从而增强生地黄的作用[13]。石膏显著的抗炎解热功效与生地黄协同作用，对于本病患者正虚所致内热，或者邪盛所致热盛，均能或养阴、或泻火而发挥其清热功效。

忍冬藤清热解毒，疏风通络。现代药理发现忍冬藤主要成分为黄酮类忍冬苷和绿原酸等，其中黄酮类中木樨草素可通过增强肾上腺的皮质功能起到抗炎作用；还对Ⅰ型变态反应有显著的抑制作用，可以抑制过敏介质的释放，缓慢反应物质的致痉作用和组胺的作用，也可以直接使平滑肌解痉；此外还具有抑制免疫指标尤其是免疫球蛋白的作用[4]。忍冬藤与金银花同出一源，分别取自植物忍冬的茎枝与花，如《本草纲目》所述，两者“功用皆同”。且忍冬藤尚有藤类药通利经络的功效，除协同生地黄、生石膏共奏养阴清热、凉血解毒之功外，尚可改善本病患者全身骨关节、肌肉、筋脉等疼痛、肿胀、功能障碍等常见临床症状，提高患者生存质量。

本研究显示，治疗后，治疗组在总有效率、中医证候积分及SLE-DAI积分等方面的改善较对照组更佳，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗组较对照组不良反应事件的发生率低；治疗组对激素的撤减较对照组更有优势。在对免疫指标的影响方面，治疗组对抗ds-DNA抗体的降低明显，患者治疗前后该指标下降最显著者下降幅度为

738.32 IU·mL-1，从治疗前的772.7 IU·mL-1降至正常范围，但2组比较，差异无统计学意义

（P ﹥ 0.05）。对ANA、IgG、IgA、IgM、C3、C4水平的提高，治疗组无明显优势（P ﹥ 0.05）。另外，2组治疗前后对血常规中白细胞及血小板指标的影响不大，差异无统计学意义（P ﹥ 0.05）。

本研究表明，复方生地合剂治疗阴虚内热型SLE整体疗效显著，其总有效率优于对照组，并可显著降低中医证候积分，降低SLE-DAI积分，且安全性良好，对患者治疗中撤减激素更有优势。

5 参考文献

[1] 国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2002：7.

[2] 沈丕安.红斑狼疮中医临床研究[M].北京：人民卫生出版社，1997：17-21.

[3] 黄慧萍，苏晓.346例系统性红斑狼疮中医证型及相关因素回顾性分析[J].四川中医，2013，31（8）：66-68.

[4] 苏晓.红斑汤治疗系统性红斑狼疮82例[J].中国中医药科技，1998，5（3）：178-179.

[5] 杨旭鸣.痹病一号合剂治疗系统性红斑狼疮的研

究[J].中华实用中西医杂志，2006，19（15）：1826.

[6] 沈丕安.中药药理与临床运用[M].北京：人民卫生出版社，2006：124-129.

[7] 于震，王军，李更生，等.地黄苷A对环磷酰胺致小鼠白细胞少症的影响[J].中草药，2001，32（11）：1002-1004.

[8] 章永红.地黄对小鼠实验性肾病模型的作用[J].河南中醫，1999，19（2）：27-28

[9] Oh KO，Kim SW，Kim JY，et al.Effect Of Rehmanniag-

lutinosa Libosch extracts on bone metabolism[J].Clin Chim Acta，2003，334（1-2）：185-195.

[10] 王竹立，李林，叶美红，等.干地黄对胃黏膜的快速保护作用及其机制[J].中国中西医结合消化杂志，2000，8（5）：265-267.

[11] 崔瑛，王君明，冯志毅，等.地黄对家兔阴虚热盛证型发热的解热作用[J].河南中医，2007，27（1）：31-34.

[12] 亢志兰.略谈石膏之药理作用及其临床应用[J].光明中医，2006，21（5）：16-17.

[13] 杨旭鸣，沈丕安，苏晓，等.沈丕安治疗狼疮性肾炎验方解析[J].风湿病与关节炎，2012，1（4）：46-49.

收稿日期：2016-12-29；修回日期：2017-07-24