抗Ma2抗体相关脑炎7例报告

梁婷婷， 赵 阳， 姜兆彩， 王 蕾， 刘兴国， 杨 宇

短篇与个案报告

抗Ma2抗体相关脑炎7例报告

梁婷婷， 赵 阳， 姜兆彩， 王 蕾， 刘兴国， 杨 宇

抗Ma2(即副肿瘤相关神经肿瘤抗原的一种)抗体相关脑炎是一种抗细胞内抗原抗体相关的自身免疫性脑炎，除认知功能下降、精神症状和癫痫等边缘叶脑炎(limbic encephalitis，LE)的典型临床表现外，还可有上位脑干和间脑功能障碍的症状，而且多与肿瘤发生密切相关[1]。血清和(或)脑脊液Ma2-Ab阳性患者常并发肿瘤，最常见于睾丸肿瘤[2]及肾上腺肿瘤。自2015年底作者首次在国内报道了1例抗Ma2抗体阳性的淋巴瘤相关副肿瘤综合征，目前抗Ma2抗体相关脑炎国内报道较少，本文总结我院诊断的7例患者的临床特点、实验室检查、影像学和电生理检查等特点及其发病与肿瘤相关性，现报道如下。

1 材料和方法

1.1 研究对象 回顾性分析抗Ma2抗体相关脑炎的7例患者，对其相关资料进行登记整理并随访。

1.2 研究方法 对这7例患者的临床表现进行总结整理，除入院常规检查外，完善相关实验室检查(脑脊液常规、肿瘤标志物等)，并对结果进行分析；应用德国欧蒙公司试剂盒(EUROIMMUN)，采用免疫印记法，检测血清及脑脊液中的抗Ma2抗体及抗Hu、Yo、Ri、CV2(CRMP5)和Amphiphysin 抗体等其他副肿瘤相关抗体。

2 结 果

2.1 临床特征 7例抗Ma2抗体相关脑炎患者中男性4人，女性3人，男女比例为4∶3，年龄32～78岁，平均年龄52.6岁。其中急性起病2例，亚急性起病5例。神经系统查体不仅有近记忆下降、精神症状、癫痫发作;还有共济失调、眼球运动障碍、睡眠异常等小脑、脑干病变和间脑等的症状[3]。7例患者中3例表现为边缘系统症状，5例脑干脑炎症状，2例出现间脑症状。5例出现单一区域症状，包括2例边缘系统症状表现为幻听、幻视(例6)和癫痫发作(例7)，3例脑干脑炎症状(例1双侧瞳孔不规则、不等大，左侧瞳孔直径约4.0 mm，直间接对光反射消失，右侧瞳孔直径约3.0 mm，直间接对光反射迟钝，双侧眼球内收不到位，余方向活动尚可；例3构音障碍，右眼视力仅有光感，左眼视力眼前指数；例4右眼对光反射消失，左眼对光反射迟钝，病程中有饮水呛咳);2例是综合症状(例2表现为脑干脑炎和间脑症状：饮水呛咳、吞咽困难，且睡眠增多；例5有边缘系统症状、脑干脑炎和间脑症状：反应迟钝，偶有幻觉，双眼对光反射迟钝，右眼内收、上视、下视均受限，偶有饮水呛咳、吞咽困难)。还有一些较少见的临床特征，小脑性共济失调2例(例3和例5)。

2.2 血清学及脑脊液检查 7例均行血及脑脊液相关抗体检测，血清抗Ma2抗体7例(100.0%)为阳性，脑脊液抗Ma2抗体4例(57.1%)为阳性，血清和脑脊液全部阳性者有4例(57.1%)，其他血清及脑脊液相关抗体均为阴性。3例行脑脊液病毒抗体检测均为阴性，病毒抗体包括：单纯疱疹病毒IgG和IgM抗体、风疹病毒IgG和IgM抗体、巨细胞病毒IgG和IgM抗体、弓形体抗体IgG和IgM抗体。

2.3 辅助检查结果 7例行头部MRI检查，2例额颞叶(例6和例7)出现异常信号(见图1);1例(例2)脑干(延髓、桥脑、中脑)异常信号(见图2);1例(例5)端脑脑区出现异常信号。2例行4 h以上脑电图检查，均发作间期双额或颞区见较多欠规则尖慢波及不规则δ波，左右不同步出现(见图3)。其中1例(例7)24 h脑电示：发作间期额区见尖波、尖慢波，左侧为主，双颞区见少量尖慢波，左右不同步。额区局限性脑功能异常，提示部分性发作的脑电图特点。

图1 左侧额叶稍长T1、稍长T2异常信号，Flair呈稍高及高信号

图2 桥脑稍长T1、稍长T2信号，Flair呈高信号

图3 双额或颞区见较多欠规则尖慢波及不规则δ波，左右不同步出现

2.4 肿瘤学相关特征 7例行系统性肿瘤筛查，其中2例(例1和例5)行PET-CT及活组织检查取病理证实非霍奇金淋巴瘤，例1肿瘤发现早于抗Ma2抗体相关脑炎1 m；3例影像学考虑肿瘤，1例(例2)肾上腺髓质瘤，1例(例4)不除外肾上腺腺瘤，随访发病14 m后死亡， 1例(例3)乳腺彩超提示不除外占位性病变。1例(例6)不除外颞叶炎症。7例行肺CT检查，均未见肺占位性改变。2例男性患者关于睾丸癌的排查，例5和例7行生殖器彩超分别提示左、右侧附睾头精液囊肿，需密切随访，注意睾丸癌的可能。7例患者行肿瘤标志物检测，血清肿瘤标志物包括：鳞状细胞癌抗原、癌胚抗原、糖链抗原153、724、199、125，甲胎蛋白，细胞角蛋白19片段、神经元特异性烯醇化酶。结果4例异常，1例(例3)糖类抗原724异常增高，行肠镜检查，病理示：贲门下黏膜慢性炎症水肿。1例(例5)总前列腺特异性抗原和1例(例7)细胞角蛋白19片段稍高，行生殖器彩超均提示单侧附睾头精液囊肿。1例(例6)甲胎蛋白稍高，未再进一步检查。

2.5 治疗与转归 2例非霍奇金淋巴瘤中例1[非霍奇金淋巴瘤-T细胞型IVH期B(高危)且侵及肝脏的诊断早于抗Ma2抗体相关脑炎的诊断1 m]进行化疗过程中出现的神经系统症状，该患者住院期间死亡，例5非霍奇金淋巴瘤未行肿瘤的放化疗，住院期间给予激素治疗，9 m随访时已死亡。余已发现肿瘤证据的5例由于经济原因及年龄等因素，未行手术等肿瘤相关治疗，1例死亡，1例失访，3例症状无明显变化，现病情稳定。

3 讨 论

抗Ma2抗体为特异性抗神经元细胞内抗体的一种，靶抗原Ma2是一个40 kd左右的抗神经元蛋白，有人推测Ma2的作用环节主要在mRNA的生物合成过程[4]。抗Ma2抗体相关脑炎的发病机制尚不完全清楚。由于抗Ma2抗体相关脑炎与肿瘤发生高度相关，因此对相关患者肿瘤原发灶的筛查和治疗是临床诊治的重点。

3.1 临床表现特征 抗Ma2抗体相关脑炎的大多数患者常合并有边缘系统、间脑和或脑干病变，这与典型的LE不同[5]，还可有幻视、幻听、胡言乱语等，这些症状通常不是单一出现，大多是合并出现。本组病例中3例具有典型LE症状，如记忆力下降和癫痫发作，但其中1例合并脑干脑炎症状和(或)间脑受损症状。仅以脑干脑炎症状为主要临床表现的有3例，少数病例(28.6%)临床表现多样。因此，当患者有记忆力下降、精神异常和(或)癫痫发作等边缘叶的典型临床表现，同时出现间脑或脑干区域病变的临床特征时，应高度考虑抗Ma2抗体相关脑炎可能[6]。男女比例各家报道不一， Dalmau等[7]报道男性多于女性(38例患者中男性26例，女性12例)。本组患者男性4人，女性3人，男女比例为4∶3。

3.2 辅助检查特征 抗Ma2抗体相关脑炎患者脑脊液检查多为轻度炎性反应改变伴有轻中度蛋白升高。2例脑脊液白细胞较高，其余5例白细胞均在正常范围内，糖、氯未见明显改变。7例行头部MRI检查，可见额颞叶、脑干或端脑脑区出现稍长T1、稍长T2异常信号，FLAIR呈稍高及高信号，3例异常可以解释患者相关症状。另4例仍需进一步随访。患者血清或脑脊液检出Ma2抗体具有高度的特异性，一旦检出便可确诊[8]。2004年欧洲修改的LE诊断标准将出现神经系统症状5 y内证实肿瘤的诊断或出现边缘叶功能障碍的典型症状时伴有特征性抗体，如抗Ma2抗体等作为一条诊断标准[9]。脑电检查结果，以额和(或)颞区局限性脑功能异常为主，本组病例共2例患者行脑电检查，均提示异常。但有文献报道可有脑电图检查异常，但并无特异性,通常表现为单侧或者双侧颞叶受累的痫性放电，部分表现为局灶性或广泛性的慢波[10]。

3.3 Ma2与肿瘤相关性 近期有研究发现，抗Ma2抗体相关脑炎患者血清中还可检测到抗Hu、Yo、Ri等副肿瘤自身抗体，可见于小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等。神经系统症状大多先于肿瘤的诊断[11]，故Ma2抗体相关脑炎应高度怀疑患者体内是否存在潜在的肿瘤。50岁以下的男性，肿瘤最常发生在睾丸[12]。本研究中患者确诊淋巴瘤2例，可疑肿瘤3例(肾上腺2例、乳腺1例)，因此对于超过50岁的男性患者需重点筛查睾丸外，也要注意其他系统或器官肿瘤的筛查。

3.4 治疗与转归 文献报道抗Ma2抗体相关脑炎对肿瘤的治疗有反应，而对免疫调节治疗反应低[13]。当排除其他可能的感染性脑炎诊断后，就应该立即开始抗Ma2抗体相关脑炎的免疫相关治疗[14]。抗Ma2抗体相关脑炎患者，若发现睾丸癌，行睾丸切除术和免疫抑制治疗后症状得到改善[15]。但由于目前报道的病例数很少，目前尚无推荐的标准免疫治疗方案，包括治疗方式选择、治疗时间等[16]。

综上，抗Ma2抗体相关脑炎有认知功能下降、精神症状和癫痫等LE特异的临床特点；还有其他特异临床表现主要为眼球运动障碍(垂直凝视麻痹)、睡眠异常、幻觉、共济失调等。该病与肿瘤高度相关，脑脊液常规生化及头部 MRI可以无异常。对具有典型临床表现的患者，需考虑抗Ma2抗体相关脑炎的可能，进一步行血清和( 或) 脑脊液 Ma2抗体检测明确诊断，同时注意对肿瘤的筛查。

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2017-06-13；

2017-07-29

(吉林大学白求恩第一医院神经内科和神经科学中心，吉林 长春 130021)

杨 宇，E-mail：yy197711@aliyun.com

1003-2754(2017)08-0732-02

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