复发性抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体脑炎2例报告

王 卓， 楚超佳， 景朝阳， 曹 杰， 林卫红

复发性抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体脑炎2例报告

王 卓， 楚超佳， 景朝阳， 曹 杰， 林卫红

抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(leucine-rich glioma inactivated 1,LGI-1)抗体脑炎是自身免疫性脑炎中的一种较常见类型，其主要临床表现为记忆力障碍、低钠血症和面臂肌张力障碍样发作(faciobrachial dystonic seizures，FBDS)，并发肿瘤者少见，早期诊断及采用免疫抑制治疗可改善大多数患者的预后[1]。随着对该病认识的深入，发现部分患者可复发，但关于复发病因及复发时临床特点报道较少。本文对我科诊治的2例复发性LGI-1抗体脑炎的临床资料进行分析总结，提高临床医生对本类型脑炎复发的认识。

1 临床资料

2例均为吉林大学第一医院神经内科住院患者，经血清和脑脊液相关抗体检测，临床诊断为LGI-1抗体脑炎并复发，其首次发病及复发的诱因、临床表现、脑脊液改变、头部MRI、EEG、LGI-1抗体水平、治疗方案(见表1)。病例1，男性，65岁，因“发作性口角抽动1 m，肢体抖动伴记忆力减退半月”于2016年2月16日入院。入院前1 m感冒后出现发作性口角抽动，表现为口角咧向一侧，持续1～2 s，约数10次/d，半月后口角抽动时伴随肢体抖动，逐渐出现记忆力减退。既往(-)。查体：神清语明，MMSE：22/30分，余神经系统(-)。头部MRI示左侧海马Flair异常信号(见图1)，EEG示发作间期左侧额颞区大量中波幅尖慢波，阵发或连续发放，肿瘤标志物(-)，血LGI1-Ab强阳性()，脑脊液LGI1-Ab可疑阳性(+/-)，诊断为LGI-1抗体脑炎，给予IVIG联合激素治疗，发作频率明显减少，约4～5次/d，出院后继续口服AEDs及激素(总疗程共3 m余)，2 m、5 m后门诊随访无发作，病情稳定。11 m后(2017年1月17日)因老伴住院焦急再次出现发作性肢体抖动，伴心前区不适、头晕，持续10 s左右缓解，约2～4次/d，复查血LGI1-Ab 1∶100；脑脊液 LGI1-Ab(-)，头部MRI示海马异常信号消失(见图2)，MMSE：24/30分，再次予以IVIG联合激素治疗后目前随访无发作。

病例2，男性，66岁，因“记忆力减退、胡言乱语半个月，发作性抽搐1 d”于2016年12月12日入院。半个月前自觉记忆力减退，经常忘记自己要去做什么，且偶胡言乱语，入院前1 d夜间睡眠中突然大喊大叫后呼之不应，口角右歪，双眼发直，伴尿失禁，无肢体抖动、口吐白沫、舌咬伤，20 min后意识恢复。既往：右眼外伤史10余年，遗留右眼失明，余(-)。查体：神清语明，MMSE：24/30分，余神经系统(-)，头部MRI及PET-CT除多发腔梗未见明显异常，EEG示发作间期双侧额区尖波、慢波发放，双侧颞区欠规则尖波不同步发放，肿瘤标志物(-)，脑脊液LGI1-Ab 1∶1；血LGI1-Ab 1∶100，诊断为LGI-1抗体脑炎，家属拒绝激素及IVIG治疗，仅将LEV逐渐加量至两次1.0 g/d后要求出院，发作频率由6～7次/d减为一次/d，表现大致同前，每次持续时间缩短，但出院后10 d左右发作频率增加至4～6次/d，再次入院，复查脑脊液LGI1-Ab(-)，血LGI1-Ab 1∶32，头部MRI示DWI左侧顶叶皮质可疑高信号(见图3)，EEG示发作间期双侧额区尖慢波、慢波发放；给予激素冲击治疗，拒绝IVIG，发作明显减少，出院时复查头部MRI示顶叶皮质高信号消失(见图4)，继续口服AEDs及激素(总疗程共3 m余)，门诊随访发作1～2次/m。6 m后(2017年5月31日)无明显诱因发作频率再次增加，1 d内共发作10次左右，发作间期意识不清，以SE再次入院，MMSE不配合，复查脑脊液LGI1-Ab 1∶100，血LGI1-Ab 1∶100，头部MRI(-)，EEG示左侧颞区少量不规则慢波，肿瘤标志物示前列腺特异抗原(PSA)稍高，腹部彩超提示前列腺增生，再次给予激素冲击治疗联合AEDs，家属拒绝IVIG，目前随访已无发作。

图1 病例1左侧海马Flair异常信号；图2 病例1病后11 m后复发时海马异常信号消失；图3 病例2首次发病左顶叶皮质可疑高信号；图4 病例2首次发病20 d后复查顶叶皮质高信号消失

2 讨 论

随着近年来神经科医生对LGI-1抗体脑炎的关注、认识水平的提高，以及对此类患者随访时间的逐渐延长，国内外大多数研究认为该病以单相病程为主，经免疫治疗后预后良好，但仍有个别病例复发。目前判断自身免疫性脑炎复发主要依据对临床症状的观察，缓解期(一般认为2 m以上)任何单一或多种症状的重新出现，均提示复发的可能，应及时评估、诊断和治疗，避免病情进展或迁延不愈。本组2例患者均为老年男性，亚急性起病，临床表现为记忆障碍、痫性发作、FBDS等，血清及脑脊液中LGll-Ab阳性，未发现肿瘤相关证据，诊断为LGI-1抗体脑炎，经治疗后病情好转，但随访中分别再次出现其他原因无法解释的FBDS及痫性发作频率增加，考虑为LGI-1抗体脑炎复发。国外一项研究对LGI-1抗体脑炎进行平均18 m的随访后发现其复发率为18%[2]，而Agnes等[3]对17例患者进行≥2 y的随访后发现复发率为35%，平均复发时间为35 m，最长距首次发病可间隔8 y之久。国内目前尚无相关系统总结报道。本文2例患者复发间隔时间波动在6～11 m，例1复发时症状较首次轻，而例2以SE复发，较首次加重，二者均为单一症状，无新症状出现，记忆力减退持续存在。LGl-1抗体脑炎的脑脊液多为轻度炎性改变，蛋白和细胞数可轻度升高，部分可完全正常，如果脑脊液白细胞明显升高更支持副肿瘤性边缘性脑炎[4]。本文2例患者首发及复发时脑脊液蛋白正常或轻度增高，仅例1复发时细胞数增高，但其血清及脑脊液副肿瘤相关抗体阴性，行肿瘤筛查阴性，仍需警惕是否合并肿瘤，需长期随访复查。低钠血症在60%的LGl-1抗体脑炎的患者中出现，此2例患者复发时均仍存在低钠血症，但非顽固性，积极补充后即恢复至正常。

血清或脑脊液LGI-1抗体阳性为诊断本病的特异性指标，有文献报道血清LGl-l抗体阳性的患者约50%脑脊液抗体为阴性，即使为阳性，其滴度也仅为血清的1%～10%[5]。本文2例患者血清中抗体持续存在，且例2血清抗体水平于病情缓解后降低，复发时再次增高，因此可将抗体滴度作为病情监测的一个指标。此外，例2复发时脑脊液抗体转为阳性，但例1仍为阴性，具体原因不明，推测与其首次发病时脑脊液滴度较低、复发时症状轻及脑脊液中测定此抗体的敏感度低有关。神经影像学方面，60%患者头部MRI典型的改变是T2WI和Flair序列上可见双侧海马及颞叶高信号，少数可为单侧受累或正常。本病例1首次发病时单侧海马异常;而例2于首次发病过程中头部MRI出现顶叶皮质高信号，考虑为频繁癫痫发作导致的皮质水肿，癫痫控制后复查即消失。二者复发时头部MRI均未见明显异常，无新病灶出现。EEG对本病的诊断缺少特异性，例1复发时仅为轻微FBDS，脑电图恢复正常，例2监测到少许颞区尖慢波发放。

表1 临床资料

注：MMSE：简易智力状况检查(mini-mental state examination)；FBDS：面-臂肌张力障碍发作(faeiobraehial dystonie seizures)；AEDs：抗癫痫药物(antiepileptic drug)；LEV：左乙拉西坦(levetiracetam)；VPA：丙戊酸(valproic acid)；IVIG：静脉内注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin)；PSA：前列腺特异性抗原(prostate specific antigen)；SE：癫痫持续状态(status epilepticus)；DXM：地塞米松(dexamethasone)

针对治疗，现普遍主张以激素冲击联合IVIG作为一线治疗，但具体疗程无统一标准，激素减量过程需要根据临床症状严重程度、恢复速度、复发风险及是否需要开启二线免疫干预治疗来综合判定，国内推荐激素总疗程至少半年[6]。此2例患者激素疗程共3 m左右，复发原因不除外与激素疗程短相关，且例2诊断后治疗不及时、未联合IVIG，导致复发早且严重，表明首次诊断后免疫治疗不及时或治疗不全面、不规范者，复发风险较高，与以往研究结论一致。Shin[7]等发现联合治疗优于单一治疗，可减少复发，复发时出现的FBDS对免疫治疗仍具有良好反应性[8]，本文中2例患者复发后均再次经免疫治疗后仍有获益，提示复发时免疫治疗仍有效，且最好选择联合治疗。综上，本文旨在通过分析2例复发LGI-1抗体脑炎患者的临床资料，加深临床医师对本病的认识，首次诊断后规范治疗很关键，对处于缓解期的患者需要密切随访，包括临床症状、血清及脑脊液抗体、EEG、头部MRI等，复发后应积极予以联合免疫治疗，激素疗程要足够。但复发性LGI-1抗体脑炎目前研究较少，其诊断、治疗及复发原因尚无统一认识，仍需进一步研究。

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2017-06-05；

2017-07-29

(吉林大学白求恩第一医院神经内科和神经科学中心，吉林 长春 130021)

林卫红，E-mail：linweihong321@126.com

1003-2754(2017)08-0736-02

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