初治涂阳非耐药肺结核患者2月末痰菌未阴转的影响因素分析

任斐 谭淦纹 李雪 周永 苟超伦 王辉 许优

初治涂阳非耐药肺结核患者2月末痰菌未阴转的影响因素分析

任斐 谭淦纹 李雪 周永 苟超伦 王辉 许优

目的探讨影响初治涂阳非耐药肺结核患者2月末痰菌未阴转的相关因素。方法收集2015年1月1日至2016年6月1日在西安市胸科医院住院治疗的初治涂阳非耐药肺结核患者，强化期均采用HRZE方案治疗，以2月末痰菌阴转情况为应变量，对相关影响因素进行单因素分析。计量资料中各项指标的组间比较采用t检验；计数资料的组间比较采用χ2检验。再将具有统计学意义的变量进行多因素逐步logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。采用SPSS 18.0软件进行统计学分析。结果单因素分析显示：初诊时荷菌量，病变累及的肺野，空洞个数，糖尿病，低蛋白血症，空洞直径，吸烟情况等指标与2月末痰菌未阴转相关(P值均<0.05)。多因素分析显示：初诊时荷菌量(OR=5.297, 95%CI=2.840-9.879)，合并糖尿病(OR=4.452，95%CI=2.154-9.200)，合并低蛋白血症(OR=4.213，95%CI=1.277-13.898)是影响2月末痰菌阴转的独立危险因素。结论对于初治涂阳肺结核患者，在不存在耐药的情况下，尤其应当重视初诊时荷菌量，是否合并糖尿病及低蛋白血症，主动进行干预和监测，这样可以提高强化期的痰菌阴转率，有助于控制传染源，提高治愈率。

结核，肺/药物疗法；痰菌阴转；危险因素

结核病是危害人类生命健康的慢性传染性疾病，人类与结核病的斗争已有几千年的历史，我国是全球30个结核病高负担国家之一，新发结核病患者仅次于印度、印度尼西亚，位列第三[1]。直接观察下的短程化疗策略(DOTS)是20世纪90年代发展最快最成功的健康干预措施，是控制结核病最有效的治疗策略。但即使规范的DOTS策略，仍有约15%的病人在化疗2月末痰菌仍未转阴[2]。2个月末痰菌阴转率偏低，对结核病传染源的控制将造成不利的影响，并导致患者自身肺部病灶的播散，加重病情从而影响治疗效果。

当前，影响肺结核病防治效果的最重要因素是感染菌株耐药情况，当前的研究热点也集中在耐药结核病的发生及治疗上，但是事实上初治涂阳非耐药肺结核患者仍然占初治肺结核患者的大部分，2个月末痰菌难以阴转，甚至治疗效果不理想的情况也时常出现，其影响因素甚多，分析原因并采取相应的策略是需要重视的课题。本研究对初治涂阳非耐药结核患者2月末痰菌未阴转的相关因素进行了探讨。

资料与方法

一、一般资料

1 入选标准：① 年龄18-70岁，依据《肺结核诊断标准(WS288-2008)》标准诊断为初治涂阳肺结核患者；② 自愿参加本项研究并已经签署知情同意书的患者。

2 排除标准：① 严重的全身性疾病，无法配合本研究顺利完成，如严重神经系统、心血管系统、消化系统或其他全身疾病；② 有精神病，癫痫病史；③ 孕妇及哺乳期妇女。

3 退出标准：① 服用药物过程中出现重要器官功能异常，严重不良反应，无法耐受需停药者；② 痰培养经菌种鉴定为非结核分枝杆菌病；③ 药敏结果提示耐药肺结核需更改方案者；④ 失访者。

4 患者入组情况：收集西安市胸科医院2015年1月1日至2016年6月1日痰涂片找抗酸杆菌阳性的初治肺结核患者210例，8例失访，1例确诊为非结核分枝杆菌病退出，2例出现过敏反应及严重药物不良反应而退出，39例因耐药而退出，最终完成随访观察160例，其中男性110 例(占68.8%)，女性50例(占31.2 %)。年龄18至70岁，平均年龄38.5±16.9岁。

二、研究方法

1 临床治疗：根据2005年中华医学会结核病学分会颁布的《临床诊疗指南(结核病分册)》[3],所有患者均强化期均给予HRZE方案治疗[异烟肼(INH，H)、利福平(RFP，R)、吡嗪酰胺(PZA，Z)、乙胺丁醇(EMB，E)]，强化期具体用药剂量：(体质量小于55kg)H：0.3g/次，1次/日；R：0.45g/次，1次/日；Z：0.5g/次，3次/日；E：0.75g/次，1次/日。(体质量大于等于55kg)H：0.3g/次，1次/日；R：0.6g/次，1次/日；Z：0.5g/次，3次/日；E：1.0g/次，1次/日。强化期后进入巩固期治疗。若痰菌仍为阳性，则强化期治疗方案顺延1月。合并糖尿病者积极控制血糖，合并气管结核者根据不同情况给与相应介入治疗，积极处理其他各类并发症及合并症。

2 相关影响因素：年龄，性别，就诊延误时间，体重指数(BMI)，荷菌量，空洞直径，病变累及的肺野，外周血T淋巴细胞亚群，血红蛋白，血清白蛋白，支气管结核，吸烟，糖尿病，经支气管灌洗注药，依从性。

三、统计学分析

采用Excel软件录入和整理数据，应用SPSS 18.0软件进行统计学分析。以2月末痰菌阴转情况为应变量，对可能影响2个月痰菌阴转的因素先进行单因素分析。对计量资料的组间比较采用t检验；计数资料的组间比较采用χ2检验。再将具有统计学意义的变量进行多因素逐步logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

四、质量控制

临床资料的整理与分析均由技术职称为主治医师以上的临床医生担任，资料整理前进行统一培训。录入数据时由2名医生同时完成，防止差错；录入完成后由另一名医生核对无误后进行数据分析。病人分组均已对混杂因素进行匹配筛选。

结 果

一、 患者的一般情况及2月末痰菌阴转情况

最终完成随访观察的160例患者中，吸烟者29例(占18.1%)，合并气管结核者44例(占27.5%)，合并糖尿病者22例(占13.7%)，合并乙型病毒性肝损害者7例(占4.3%)，合并贫血及低蛋白血症者分别为48例(占30.0%)及62例(占38.7%)。出现药物性肝炎27例(发生率16.8%)，1月末痰菌阴转者104例(占65%)，2月末痰菌阴转者127例(占79.3%)。

二、 治疗2月末痰菌未阴转影响因素分析

1 单因素分析

对年龄，性别，初诊时荷菌量，T-SPOT，病变累及的肺野，空洞个数，贫血，低蛋白血症，气管结核，吸烟，血糖控制情况，依从性等13项分类资料分别进行χ2检验；对体重指数(BMI)，就诊延迟，空洞直径，经支气管注药，外周血T淋巴细胞亚群计数等计量资料进行独立样本的t检验。结果显示年龄，性别，T-SPOT，贫血，气管结核，糖尿病，血糖控制情况，外周血T淋巴细胞亚群计数与治疗2月末痰菌是否阴转无统计学意义，而初诊时荷菌量，病变累及的肺野，空洞个数，糖尿病，低蛋白血症，空洞直径，吸烟情况等有统计学差异，(见表1)。

2 多因素logistic回归

将以上具有统计学意义的7个变量，变量赋值(见表2)纳入多因素逐步logistic回归分析，结果提示：初诊时荷菌量，合并糖尿病，低蛋白血症等3个因素与2月末痰菌未阴转密切相关(见表3)。

讨 论

涂阳初治患者作为重要的传染源，必须对其进行彻底及有效的治疗。有研究表明，2月末痰菌仍不阴转是治疗失败和复发的预测因子[4]。目前的文献报道中，初治涂阳非耐药肺结核患者2月末痰菌未阴转的影响因素很多[5-6]，发现这些危险因素可以为临床上有针对性的采取干预措施、提高肺结核病的治愈率提供相应的措施。

本研究中2月末痰菌阴转率为79.3%，与冼翠平[7]的研究结果相近。本文在排除了相关因素的影响后，表明初治涂阳非耐药肺结核患者2月末痰菌未阴转的高危因素为初诊时荷菌量，合并糖尿病及低蛋白血症。

初诊时荷菌量大说明细菌繁殖的数量大，同样浓度的抗结核药物使细菌阴转的时间则会更长。Djouma[8]等的研究显示，在痰结核菌涂片阳性的肺结核患者中，治疗前痰菌负荷量越多，2 个月及3 个月痰阴转率就越低，提示初诊痰菌量是影响初治成败的一个因素。国内的冼翠平[7]也有同样的发现，初诊痰标本含菌量是影响初治菌阳肺结核患者化疗效果的一个重要因素，其中对强化期痰菌阴转率的影响尤为显著。本研究中2月末痰菌未阴转患者中初诊时荷菌量在(3+)以上者为22例(占66.6%)，单因素及多因素回归分析显示初诊时荷菌量为2月末痰菌未阴转的危险因素，且有很高的影响强度，其OR值达5.297(95%CI=2.840-9.879)，与以上学者的研究结果相一致。所以在实际工作中应该对初诊时荷菌量大的患者重点关注并加以管理，以实现结核病较高的治愈率。

表1 不同影响因素在治疗2月末痰涂片阴转与未阴转患者中的比较

注：括号内为构成比(%)

表2 2月末痰菌未阴转的可能影响因素回归分析赋值

表3 2月末痰菌阴转的多因素逐步logistic回归分析

糖尿病是结核病的重要相关疾病之一，有研究表明，合并糖尿病的肺结核患者痰菌阳性率高，病变范围广，易合并空洞，2个月痰菌阴转率低。本研究中合并糖尿病者22例，占总数的13.7%，其中10例(占糖尿病患者的45.4%)2月末痰菌仍然阳性，而未合并糖尿病者仅16.7%(23/138)未阴转。单因素及多因素分析均提示合并糖尿病是敏感患者2月末痰菌不能阴转的独立危险因素，有较高的影响强度，其OR值达4.452(95%CI=2.154-9.200)，与国内学者的研究一致[6，9-10]。糖尿病患者的糖代谢紊乱、细胞免疫功能低下、血液及组织内含糖量高，使机体易感染结核杆菌(Mtb)或者Mtb易内源性复燃；加之组织内含糖高、蛋白质及脂质代谢障碍，呼吸道黏膜抵抗力减退、微循环障碍等原因，利于Mtb在体内繁殖[11]。此外，肺结核可以促进隐性糖尿病向显性糖尿病发展，结核分枝杆菌死亡后裂解产物对胰腺细胞具有细胞毒性，影响胰岛素的分泌，造成两者互相影响。本研究中部分患者既往无糖尿病史，诊断结核病后常规检查才发现合并血糖异常，进一步检查确诊为糖尿病，故我们建议对于结核病人无论年龄及既往史，应常规检查血糖，以便早期发现两病并存情况并及早干预。本研究结果提示糖尿病为影响2月末痰菌阴转的独立危险因素，但血糖控制情况不论是在单因素分析还是多因素分析中均无统计学意义，考虑与研究对象中合并糖尿病患者的比率较低(仅22例，占13.7%)，多数均能做到配合治疗，血糖控制情况较好有关。为进一步研究糖尿病控制情况与治疗效果的关系需要考虑以涂阳肺结核合并糖尿病患者为纳入对象并加大样本量进行进一步的研究。综合相关文献[12]及笔者的经验，对于合并糖尿病者提倡使用胰岛素控制血糖，良好的血糖控制可以获得良好的治疗效果。

肺结核是一种慢性消耗性疾病，大多数伴有营养不良，低蛋白血症是营养不良的一个重要指标。足够的蛋白质为治疗过程中病灶修复及对结核分枝杆菌的杀伤奠定了体质基础，并且，蛋白质增加了治疗中所起的药物载体作用，保证血液中抗结核药物的有效浓度，促进痰菌阴转[11]。此外，大多数初治肺结核患者细胞免疫功能低下，当合并低蛋白血症时，其细胞免疫功能低下更加明显[13]。由于免疫功能的损害，使肺结核病反复迁延不愈，痰菌无法阴转，也可使活动性结核病进展和恶化，此外低蛋白血症还是发生药物性肝损害的危险因素。本文中合并低蛋白血症者占38.7%，而2月末痰菌未阴转患者中63.6%为合并低蛋白血症者，单因素及多因素分析均提示合并低蛋白血症是患者2月末痰菌不能阴转的独立危险因素，有较高的影响强度，其OR值达4.213(95%CI=1.277-13.898)，与黎燕琼的研究结果一致[14]。因此，在结核病的治疗中，要注意补充足够营养，纠正低蛋白血症，积极补充支链氨基酸及其他必须氨基酸，或直接补充白蛋白以直接提高机体蛋白质水平，促进营养恢复。笔者除了上述途径外，适当使用中医中药作为辅助方法，在改善患者食欲及结核消耗症状，纠正低蛋白血症方面起到了较好的效果。

此外，在一些研究中，病变累及的肺野，空洞个数，吸烟情况等[5-6，15]也是营养2月末痰菌未阴转的影响因素，上述因素在本研究的单因素分析中有意义，但在多因素分析中无意义，尚需进一步的研究。总之，影响初治涂阳肺结核患者2月末痰菌未阴转的因素很多，在不存在耐药的情况下，应当尤其重视初诊时荷菌量，是否合并糖尿病及低蛋白血症，主动进行干预和监测，这样可以提高强化期的痰菌阴转率，有助于控制传染源，提高治愈率。

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Influencingfactorsofsputumconversionaftertwomonthstreatmentinnewsmear-positivepulmonarytuberculosispatientswithoutdrugresistance

RENFei,TANGan-wen,LIXue,ZHOUYong,GOUChao-lun,WANGHui,XUYou

the6thDepartmentofTuberculosis,Xi’anChestHospital,Xi’an,Shaanxi710100,China

ObjectiveTo explore the influencing factors of sputum conversion after two months treatment in new smear-positive pulmonary tuberculosis patients with no drug resistance.MethodsThe clinical data of new smear-positive PTB cases with no drug resistance in Xi’an Chest Hospital from January 1, 2015 to June 1, 2016 was extracted. All cases were treated with HRZE during intensive phase. Chi-square test (or Fisher’s exact test for small proportions) was used for categorical variables, and a student’s t-test (t) was used to compare the mean value of the continuous measurements. Taking the variables with a statistically significant difference into the logistic regression, it was used to evaluate the association of factors with non-conversion at the end of 2-month intensive phase of treatment. A p-value<0.05 was considered to indicate a statistically significant difference. All statistical analysis was conducted on a personal computer with the SPSS for Windows (version 18.0) software package.ResultsThe univariate analysis revealed 7 factors associated with non-conversion after two months treatment (P<0.05): smear grading before treatment, the number of lung field infected, the number of cavity, diabetes, hypoproteinemia, diameter of cavity and smoking. Multivariate logistic analysis revealed that 3 independent risk factors for non-conversion at the end of 2-month intensive phase of treatment: smear grading before treatment [(OR=4.213, 95%CI=1.277-13.898)], diabetes (OR=4.452, 95%CI=2.154-9.200), hypoproteinemia (OR=4.213, 95%CI=1.277-13.898).ConclusionFor the new smear-positive pulmonary tuberculosis patients with no drug resistance, we need to pay more attention to smear grading before treatment, and whether complicating with diabetes or hypoproteinemia. If the assessment to those risk factors could be conducted and the proper interventions could be adopted in the PTB patients during their treatment, it would improve the rate of smear conversion at the end of 2-month intensive phase of treatment , control the sources of infection, and improve cure rate.

tuberculosis; pulmonary/drug therapy; negative conversion; risk factors

2017-04-17]

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.11.026

西安市卫生局科技计划项目 (No 20140071)

710100 陕西 西安， 西安市胸科医院结核内6科