不同时期住院初治培阳肺结核患者结核菌耐药情况分析

王星 陈向东 庞春萍 贾爱福 石生君 陈建中 史建中 刘镇 王俊明

不同时期住院初治培阳肺结核患者结核菌耐药情况分析

王星1陈向东1庞春萍1贾爱福1石生君1陈建中1史建中2刘镇2王俊明3

目的了解本地区初治培阳肺结核患者不同时期耐药变化情况, 为制定和完善结核病控制措施改进结核病防控工作提供依据。方法收集1993.1-1995.12(下称A期)和2013.1-2015.12(下称B期)前后两个时期在我院住院的痰结核分枝杆菌培养(+), 并有药物敏感试验结果的初治肺结核患者501例(其中A期90例,B期411例)，就其有关项目进行调查分析。结果AB前后两个时期总耐药率分别为62.2%(56/90)和42.8%(176/411), 耐两种以上药物的耐药率分别为33.3%(30/90) 和15.8%(65/411), 其中MDR率分别为12.2%(11/90)和4.1%(17/411);耐药顺位由高至低A期为:RFP 26.7%(24/90), INH 22.2%(20/90), EMB 21.1% (19/90), Sm 18.9%(17/90), PAS 17.8%(16/90), Cm 15.6%(14/90), Am 6.7% (6/90); B期为PZA 21.9% (90/411), INH 13.6% (56/411), PAS 9.5%(39/411), Pto 9.0%(37/411), RFP 8.0%(33/411), Lfx 6.3%(26/411), Cm 1.9%(8/411), Am 1.7%(7/411)。AB前后两个时期相比，不论总耐药率(X2=11.8,P<0.01)，还是耐多药率(X2=7.57,P<0.01)以及耐各药的任何耐药率 (INH X2=4.24,P<0.05, RFP X2=25.44,P<0.01, EMB X2=17.76,P<0.01, PAS X2=5.19,P<0.05, Am X2=5.37,P<0.05, Cm X2=29.41,P<0.01)均为明显下降。结论本地区结核病控制工作与以往相比有较大进步，但当前结核耐药性在全国仍处于较高水平，应预继续努力，加强耐药监测，不断采取措施，提高防控水平，减少耐药结核病，降低结核病疫情。

结核；肺；痰；抗药性；细菌

了解监测不同时期结核分枝杆菌耐药情况,不论对临床诊疗、个体患者管理以及整体结核病疫情控制都具有重要的意义。为了解本地区结核菌耐药情况,本研究对我院1993-1995年和2013-2015年两个时期住院初治痰结核菌培养阳性并有抗结核药物敏感试验结果的临床分离菌珠相关资料进行调查分析，报告如下。

资料与方法

一、一般资料

收集1993.1-1995.12(下称A期)和2013.1-2015.12(下称B期)两个时期在张家口市肺科医院住院的痰结核分枝杆菌(Mtb)培养阳性并有抗结核药物敏感试验(DST)结果的初治肺结核患者501例，其中A期90例,B期411例。性别，A期男52例(57.8%),女38例(42.2%)。B期男289例(70.3%),女122例(29.7%)。年龄，A期16-66岁，平均31.7岁。B期16-86岁，平均48.7岁。全部病人均有痰涂片抗酸染色检查结果，其中A期痰涂片(+)78例(86.7%),痰涂片(-)12例(13.3%);B期痰涂片(+)216例(52.6%),痰涂片(-)195例(47.4%)。病人主要来源于张家口市各区县，另有少数病人来源于内蒙及山西与张家口市交界的周边旗县。

二、实验方法

1 痰Mtb培养：采用美国BD公司Banctec MGIT960液体培养法进行培养。

2 药物敏感试验：以绝对浓度法采用自制改良罗氏培养基，其中吡嗪酰胺采用自制酸性培养基，按照《结核病诊断实验室检验规程》[1]中的标准化方法将分离出的阳性菌珠进行磨菌、稀释、比浊后稀释成10-2mg/mL的菌悬液，分别接种在含有不同抗结核药物的固体斜面培养基上，同时接种空白对照和阳性对照，置37°C培养4周后观察药敏试验结果。

3 测定药物与含药浓度：AB两个时期测定的药物大部分相同，其中A期7种，B期9种，(见表1)。

4 结果判定：培养4周后观察培养基斜面上菌落生长情况，根据培养基斜面有无菌落生长及菌落生长占斜面面积的多少分为(-)，(1+)，(2+)，(3+)，(4+)；在对照培养基上生长旺盛的前提下，低浓度含药培养基菌落生长1+(菌落生长占培养基斜面1/4)以上提示耐药。

表1 测定药物及药物浓度

三、相关概念

1 初治：既往未经抗结核治疗，或不规则抗结核治疗时间少于1个月，或规则治疗未满疗程[2]。

2 耐药类型：① 单耐药结核病(MR-TB)指结核病患者感染的Mtb经体外DST证实对1种一线抗结核药物耐药；② 多耐药结核病(PR-TB)指结核病患者感染Mtb经体外DST证实对1种以上一线抗结核药物耐药(不含同时对INH和RFP耐药)；③ 耐多药结核病(MDR-TB)指结核病患者感染的Mtb经体外DST证实至少同时对INH和RFP耐药；④ 广泛耐药结核病(XDR-TB)指结核病患者感染的Mtb经体外DST证实在耐多药的基础上至少同时对一种氟喹诺酮类和一种二线注射类抗结核药物耐药。

四、统计学分析

对实验室DST数据结果进行手工统计，录入SPSS17.0软件进行统计分析。AB前后两个时期组间“率”的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、总耐药情况和耐各药情况(任何耐药)

A期90例，34例对7种抗结核药物全部敏感，56例对至少一种抗结核药物耐药，耐药率为62.2%；B期411例，235例对9种抗结核药物全部敏感，176例耐药，耐药率为42.8%。耐各药任何耐药率，由高至低，前3种A期分别为R(26.7%)、H(22.2%)、E(21.1%)，B期分别为Z(21.9%)、H(13.6%)、P(9.5%)；耐药最低2种药AB前后两个时期均为Am和Cm，分别为6.7%、15.6%和1.7%、1.9%，(见表2)。

二、耐药类型

1 耐一药：A期耐一药26例，耐一药率为28.9%;B期耐一药128例，耐一药率为31.1%,(见表3)。

2 耐二种以上耐药情况：A期30例耐药，耐药率33.3%，其中含HR者11例，均为MDR-TB，耐药率12.2%；B期65例耐药，耐药率15.8%，其中含HR者19例，耐药率4.6%，详见表4；另外，在含HR的19例中，MDR-TB17例，耐药率4.1%，另有2例为XDR-TB，耐药率0.5%。

表2 初治培阳住院肺结核患者耐各药情况

表3 初治培阳住院肺结核患者耐一药

表4 初治培阳住院肺结核患者耐二种以上药物[n(%)]

讨 论

一、耐药顺位

在A期检测的7种抗结核药物，其耐药顺位由高至低为:R(26.7%),H(22.2%),E(21.1%),S(18.9%),P(17.8%),Cm(15.6%),Am(6.7%);B期检测的9种抗结核药物,其耐药顺位由高至低为Z(21.9%),H(13.6%),P(9.5%),Pto(9.0%),R(8.0%),E(6.8%)Lfx(6.3%),Cm(1.9%),Am(1.7%)。

二、耐药情况分析

本组资料显示，AB前后两个时期相比，初治肺结核患者耐药率(62.2%和42.8%，X2=11.8,P<0.01)及耐各药(H、R、E、P、Am、Cm)任何耐药率都有较明显的下降，(见表2);耐2种以上(含2种)药物的耐药率(33.3%和15.8%，X2=14.75,P<0.01)及其中MDR率(12.2%和4.1%，X2=7.57,P<0.01)和其他含PR率(21.1%和11.2%，X2=6.43,P<0.05)也都有较明显的下降。与以往(1989-1991年)[4]我院初治住院肺结核患者耐药率(71.2%),相比,显示为逐期下降;以往耐各药任何耐药率由高至低为S(46.2%)、H(42.3%)、E和TB1均为(21.2%)、R和P均为(7.3%)、K(3.9%)；本组A期与此(以往)相比，S(46.2%和18.9%),H(42.3%和22.2%)耐药率均为明显下降，E(21.2%和21.1%)、P(17.3%和17.8%)耐药率为基本无变化,而R耐药率(17.3%和26.7%)则为上升。本组B期与此相比，H(42.3%和13.6%)、R(17.3%和8.0%)、E(21.2%和6.8%)、P(17.3%和9.5%)均为明显下降。以上各种耐药类型除R，A期耐药率与以往相比为上升，EP为无明显变化，总的趋势是趋于逐期下降，不同程度地反映了本地区结核病控制工作成效及进步。与2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告[5]初治患者耐药率(42.7%)相比,本组A期(62.2%)为明显增高,B期(42.8%)为略有增高,高于全国11省12家结核医疗单位及防治单位调查1992-2000年初治肺结核耐药率(34.4%)[6],也高于河北省石家庄市(20.1%)[7]、新疆博尔塔拉蒙古自治州(22.8%)[8]、山西省太原市(22.3%)[9]及山东省青岛市(21.8%)[10]。本组B期耐药性测定增加了PZA，411例，其中90例耐药，耐药率21.9%，高于梁福庆等[11]报道的福建省初治患者PZA耐药率14.1%(23/163),更高于张国欣等[12]报道的天津市城区初治患者PZA耐药率2.8%(20/706)。

本组B期初治MDR-TB17例，MDR率4.1%,MDR率与本组A期(12.2%)比,为明显下降,与文献报告相比,与太原市4.19%(22/525)[9]和青岛市4.05%(38/938)相近[10],低于石家庄市6.3%(17/268)[7]和新疆博尔塔拉蒙古自治州5.26%(9/171)[8],也低于全国结核病耐药性基线调查报告(2007-2008)初治MDR-TB患者耐药率5.71%[14],高于WHO 2007-2010年对88个国家和地区监测汇总报告[13],新发患者耐药率3.4%结果。

以上情况说明尽管本组B期初治肺结核患者总耐药率与本院以往及本组A期相比，均有较明显的下降，但仍略高于全国11省12家结核医疗和防治单位的调查结果[6]，明显高于近些年来其他地市的调查结果[7-10]，其中PZA的耐药率也明显高于国内报告[11-12]。反映出本地区结核病控制工作存在的不足及差距。应予继续努力，积极采取措施，不断改进工作，抓住初治时机，努力做到早期发现，及时制订合理化方案，进行规律治疗，认真完成规定疗程，提高治愈率，减少复治及耐药结核的产生，特别是MDR-TB。为做到早期发现，首先应向公众及基层医疗工作者广泛宣传结核病防治知识，对咳嗽2周以上，特别是经过抗感染治疗无效的病人，应行胸部X线检查及痰检，对反复发烧的病人，应想到结核病的可能，并及时进行相关检查，以便及时发现病人。第2是对疑似肺结核的病人都应进行痰涂片查抗酸杆菌检查及痰结核菌培养检查，凡培养阳性都应行DST检查，以便及时发现DR-TB特别是MDR-TB，制订个体化治疗方案，有针对性地治疗各类结核病。在所有病人治疗的整个疗程中，必须加强管理，不论全程督导还是全程管理，都应将工作落到实处。与此同时，还应教育病人让其懂得坚持规律用药的重要性和坚持完成规定疗程的必要性，提高治愈率降低复发率。

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AnalysisofTBdrugresistanceininitial-treatedpositivepulmonarytuberculouspatientsduringdifferentperiods

WANGXing,CHENXiang-dong,PANGChun-ping,JIAAi-fu,SHISheng-jun,CHENJian-zhong,SHIJian-zhong,LIUZhen,WANGJun-ming

ZhangjiakouPulmonaryHospital,Huailai,Hebei075441,China

ObjectiveTo understand TB drug resistance in initial-treated positive pulmonary tuberculous patients during different periods, in order to provide basis of the establishment and improvement of TB control.MethodsThrough collecting the patients` sputum cultures of 1993.1-1995.12 (the period A) and 2013.1-2015.12(the period B), the drug sensitivity test results of 501 initial-treated patients (90 in period A and 411 in period B) were analyzed.ResultsThe TB total resistant rate of the two periods were 62.2% (56/90) and 42.8% (176/411). The resistant rate to more than two drugs was 33.3% (30/90) in period A and 15.8% (65/411) in period B, in which MDR rate was 12.2% (11/90) and 4.1% (17/411) respectively. The resistant rate from high to low was RFP of 26.7% (24/90), INH of 22.2% (20/90), EMB of 21.1% (19/90), Sm of 18.9% (17/90), PAS of 17.8% (16/90), Cm of 15.6% (14/90), and Am of 6.7% (6/90) in period A, and PZA of 21.9% (90/411), INH of 13.6% (56/411), PAS of 9.5% (39/411), Pto of 9.0% (37/411), RFP of 8.0% (33/411), Lfx of 6.3% (26/411), Cm of 1.9% (8/411), and Am of 1.7%(7/411) in period B. Compare with period A and B, no mater the total resistance rate (X2=11.8,P<0.01), multi drug resistance rate (X2=7.57,P<0.01) or any drug resistance rate (INH X2=4.24,P<0.05; RFP X2=25.44,P<0.01; EMB X2=17.76,P<0.01; PAS X2=5.19,P<0.05; Am X2=5.37,P<0.05; Cm X2=29.41,P<0.01) decreased significantly.ConclusionCompare with the past, tuberculosis control in the region has made great progress. Current TB resistance in the country is still at a high level, and we should continue to work hard to strengthen drug resistance monitoring, constantly take measures, improve the level of prevention and control, reduce drug-resistant tuberculosis, and reduce tuberculosis epidemic.

tuberculosis; lung; sputum; drug resistance; bacteria

2017-03-30]

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.11.027

1. 075441 河北 怀来，张家口市肺科医院 2. 075000 河北 张家口，张家口市疾病预防控制中心 3. 075000 河北 张家口，河北北方学院