误诊6年肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤1例并文献复习

朱琦 孙学智 张伟 刘君慧 许啸吟 张和武

误诊6年肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤1例并文献复习

朱琦 孙学智 张伟 刘君慧 许啸吟 张和武

肺黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue ,MALT)淋巴瘤是罕见疾病，占整个肺恶性淋巴瘤的0.5%- 1%，在原发性肺淋巴瘤中最常见，占70%-90%[1]。近来肺MALT淋巴瘤发病有增多的趋势[2]，然而由于病变进展缓慢，临床症状及影像表现缺乏特异性，容易延迟诊断。Boric等报导63例：从初发症状至影像学异常为9个月[3],容易误诊为肺癌、肺炎、肺结核及机化性肺炎。本文报道1例肺MALT淋巴瘤，并结合文献讨论。

临床资料

患者，男，60岁，因“间断乏力、咳嗽6年”于2015年8月24日入院。2009年8月以来出现乏力，咳嗽，少许白粘痰。胸片疑为“肺部肿瘤”。PET-CT检查：右肺中叶内侧段实变影代谢增高，考虑感染性病变，未治疗。2013年10月体检肺部病灶进展，考虑感染性病变，予以抗感染治疗10天，症状、肺部CT病灶无明显好转。 2015年8月11日肺部CT显示"双肺病灶进展"，考虑“感染性病变”，抗感染治疗11天，病灶无好转，于2015.8月16日转入我院住院。 吸烟 10支/日，35年。体 检：体温：36.6℃,脉搏:72次/分,呼吸:20次/分,血压:130/79mmHg。全身浅表淋巴结无肿大，双肺可闻及少许湿性啰音，其余体检无异常。

实验室检查：血常规、尿常规、血生化：正常；肿瘤6项(-)；

PCT 0.17、hCRP 16.6mg/L↑、 ESR 85.0mm/h↑、痰抗酸染色(-)×3；PPD(-)；T-SPOT(-)。胸部CT考虑：双上肺可见大片的实变影，密度较均匀，其内可见支气管充气征。肺功能：限制性通气功能障碍；

纤支镜: 支气管慢性炎症；灌洗液： 抗酸染色、结核DNA检测、霉菌涂片、霉菌培养、普培均阴性；细胞学检查:纤毛柱状上皮细胞。

2015年9月2日经皮肺活检。病理检查：低级别B细胞淋巴瘤。免疫组化染色显示瘤细胞标记：CD20(+)，CD3(-)，CD10(-)，BCL6(-)，MUM1(-)，BCL2(+)，CD5(-)，CyclinD1(-)，IgD(-)，Ki67(LI：<10%)，CD21(FDC网+)，CD30(-)，TdT(-)，CD56(-)，原位杂交检测EBV：EBER(-)。病理诊断：黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。

图1、2(2009.04PET-CT)可见右肺中叶内侧段实变影代谢增高，考虑感染性病变，未治疗图3(2013.10.07胸部CT)未治疗，肺部病灶进展，考虑感染性病变图4、图5(2015.09.02胸部CT)双上肺可见大片的实变影图6(*40)经皮肺活检，病理检查：低级别B细胞淋巴瘤

讨 论

MALT淋巴瘤为淋巴结结外的淋巴瘤，可累及全身器官及组织，肺MALT淋巴瘤占MALT淋巴瘤的14%-15%[4]。肺MALT淋巴瘤是发生于正常或增生的支气管黏膜相关淋巴组织的低度恶性肿瘤。发病机理迄今尚不清楚。致病的危险因素近来报道不断增多，如吸烟、吸入石棉、有机溶剂，慢性感染(支原体、衣原体、EB病毒、HIV、丙肝病毒、幽门螺杆菌、弯曲菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、螺旋体、棘球绦虫)，自身免疫性疾病(干燥综合征、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、胶原性血管炎)，间质性肺炎，视网膜血管炎疾病，淀粉样变，免疫抑制剂及器官移植[3，5-13]。在这些因素的长期刺激及影响下，使支气管黏膜相关淋巴样组织的B细胞慢性增生、恶变发生肺MALT淋巴瘤。病变进展缓慢，数年后才有肺外淋巴瘤播散[14]。

肺MALT淋巴瘤发病男女相似，多见于中老年人，平均年龄50岁-60岁，30岁前罕见[1，15]。由于疾病进展缓慢、隐匿，相当多的患者无症状(40%-50%)；双侧病变及多发病变时有咳嗽、胸痛、呼吸困难，有时咯血；全身症状少，有发热、盗汗、乏力、消瘦。体检一般无明显体征，病变广泛可闻及肺实变音和湿性啰音。

实验室检查：血常规、尿常规检查正常。有的患者显示贫血、血小板减少、乳酸脱氢酶增高、单克隆免疫球蛋白增高(5%)[3]。

影像学检查 胸部CT是诊断肺MALT淋巴瘤的基本方法，并且是最敏感的方法，无症状的患者由CT检查出。胸部CT表现有：基本征象、常见征象及不常见征象。基本征象分为：① 结节肿块型，病灶大小由微结节至>3 cm肿块影(2mm-80mm)密度均匀[16]；② 肺实变型，病灶呈叶、段分布的大片、片及斑片状影。这两型病变可分布于单肺或两肺，无明显的某肺叶分布倾向[17]，单发或多发，以两个以上的病灶多见[18]；肺容积正常，肿瘤呈灌注性增长，与邻近的组织及器官无占位征象。CT增强病灶呈中等增强[19]。常见征象：由于淋巴瘤组织呈空气间隙填充性增长所致。① 支气管充气征(90%)，肺实变病灶内可见较完整的支气管充气征[18，20]，结节肿块病灶多见于病变的外周部位。② 磨玻璃影，常位于病灶的外围(90%)，有的形成晕征，常不单独存在。③ 血管增强征 在静脉注射对比剂后，病灶内显示增强的血管影，为特征性的表现[21]。不常见征象：① 胸腔积液(10%-25%)，积液量少，一般与肺实变有关。② 肺门、纵隔淋巴结肿大(10%)[22]。肺MALT淋巴瘤为惰性肿瘤，增长缓慢，病灶可在较长时间无明显改变。18F-FDG FET/CT显像 肺MALT淋巴瘤可摄取FDG，摄取量不高，中位平均值SUVmax 5.29±4.45[23]。Bae等报道PET/CT敏感性为83%-100%[7]。PET/CT可准确判断肺门/纵隔淋巴结及肺外有无淋巴瘤累及；治疗前进行肿瘤分期，制定适宜的治疗方案；显示淋巴瘤高代谢病灶，可指导肺穿刺活检，获得病理诊断；可确定治疗后的残余病变是淋巴瘤增殖、坏死或纤维化，评价治疗疗效；随访观察是否复发[1]。

病理组织学检查 检查技术有病理组织学检查、免疫组织化学检测及分子生物学检查。3种检查的结果均可确诊肺MALT。这些检查技术需要进行有创途径(经支气管镜、经皮肺活检、胸腔镜及剖胸手术)取活体组织。病理组织检查显示淋巴滤泡边缘区有滤泡中心细胞样肿瘤细胞增殖；大量的不规则核、胞浆丰富的淋巴细胞及不同程度分化的浆细胞侵润黏膜上皮或腺上皮，形成淋巴上皮样病变[3，24-26]。

免疫组织化学检测 肺MALT淋巴瘤的单克隆淋巴细胞免疫组化表现，CD19、CD22、CD79及BCL-10可为阳性表达；Ki67指数偏低；CD3、CD5、CD10、CD23、CD45RO、CyclinD1及BCL2可为阴性表达[15，27]。

分子生物学检查 除肺活检组织外，支气管灌洗液可为检查标本。检查方法有两种：① 荧光原位杂交技术(FISH)。检测MALT-1重组基因，检测支气管灌洗液的阳性率为80%，外科标本的阳性率为30%-70%[28]② PCR技术 从检查的标本中提取DNA，进行IgH 基因扩增，检测单克隆IgH 基因重组，诊断MALT淋巴瘤，阳性率为84%[3]。

治疗 肺MALT淋巴瘤的治疗研究甚少，目前尚无统一的治疗方案，现行的治疗多为专家意见。① 观察随访自行消退[29]。当患者的免疫功能增强时，此种淋巴瘤可维持多年不变，甚至消退。对于早期、无症状及病灶无进展的肺MALT淋巴瘤患者可进行观察随访。Trach等对11例未给予治疗，平均观察28个月，其中6例消退，1例肺淋巴瘤进展，2例发生肺外淋巴瘤[30]。② 抗生素治疗 克拉霉素治疗肺MALT淋巴瘤的可能机理是抗菌作用、抗炎症作用，免疫调节作用及诱导淋巴细胞凋亡[31]。Yuji等报道，应用克拉霉素200mg/d,疗程6月及2年，治疗2例肺MALT淋巴瘤，肿瘤完全消退[32]。③ 化学疗法 一般适应于双肺病变或弥漫性病变，肺病变累及胸壁或/和纵隔，播散至肺外器官/组织。化学疗法是临床上最常用的治疗方法[15]。抗肿瘤的药物：烷基化药物(苯丁酸氮芥、环磷酰胺)，抗代谢类药物(氟达拉滨、克拉屈滨)，抗生素类药物(多柔比星)，植物碱药物(长春新碱)等。构成化疗方案进行治疗[1]，目前尚无明确的最佳方案。Zinzahi 等以氟达拉滨，米托蒽醌方案治疗17例，完全缓解率为82.3%，部分缓解率为11.8%[33]。对于CD20抗原表达的肺MALT淋巴瘤，给予利妥昔单抗靶向治疗[8]。Okamura 等应用利妥昔单抗，每周一次，连续8周治疗8例，疗效完全缓解5例，部分缓解或稳定3例[34]。④ 外科治疗 局限性肺MALT淋巴瘤，有或无肺门/纵隔淋巴结受累，可实行肺切除。Wang等报道病变局限的肺MALT淋巴瘤25例，其中12例根治外科手术，13例化疗或化疗联合放疗，结果外科治疗的存活率与化疗、放化疗相似，而无进展存活率低[35]。外科手术减损肺功能(10%-15%)，及手术风险，因而认为外科并非最佳治疗选择[14]。⑤ 放射疗法 适用于病灶局限，不能接受外科手术，化疗禁忌的患者，术前需要放疗及术后遗留病灶的患者。

预后 肺MALT淋巴瘤为低度恶性、进展缓慢，各种治疗方法(化疗、外科手术及放疗等)均有良好的效果，且长期不复发，因而预后较好。李琳等报道14例分别进行化疗、外科手术、抗菌素及间断抗干扰素治疗，随访6.4年，无进展存活率57.1%，总存活率100%[27]。Oh等报道56例，其中外科手术22例，化疗28例，及放疗6例。各种治疗方法均有效，肿瘤中位进展时间5.6年，复发率32.8%,5年总存活率 89.7%[36]。

[1] Cardenas-Garcia J,Talwar A,Shah R,et al.Update in primary pulmonary lymphomas[J].Curr Opin Pulm Med,2015,21(4):333-337.

[2] Kinoshita T,Ohtsuka T,Goto T,et al.Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma presenting as ground glass nodule[J].Thorac Cancer,2014,5(4):362-364.

[3] Borie R,Wislez M,Thabut G,et al.Clinical characteristics and prognostic factors of pulmonary MALT lymphoma[J].Eur Respir J,2009,34(6):1408-1416.

[4] Li P,Cheung L,Chiu B.Early Bronchus-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Diagnosed with Immunoglobulin Heavy Chain Molecular Testing[J].Can Respir J,2016,2016:7056035.

[5] Kang HS,Lee HY,Kim SJ,et al.An Unusual Presentation of Pulmonary Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma as Diffuse Pulmonary Infiltrates with Spontaneous Regression[J].Cancer Res Treat,2015,47(4):943-948.

[6] Oyaizu T,Karube Y,Hayama M,et al. Pulmonary mucosa-associated lymphoid tissue(MALT) lymphoma after occupational exposure to organic solvent[J].Kyobu Geka,2013,66(10):911-914.

[7] Bae YA,Lee KS,Han J,et al.Marginal zone B-cell lymphoma of bronchus-associated lymphoid tissue: imaging findings in 21 patients[J].Chest,2008,133(2):433-440.

[8] 李爱武,徐建芳,周彩存,等.肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的临床特征与诊断[J].中华肿瘤杂志,2012,34(5):390-393.

[9] Oh SY,Kim NY,Oh DH,et al.Concurrent Gastric and Pulmonary Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphomas with Pre-Existing Intrinsic Chronic Inflammation: A Case Report and a Review of the Literature[J].Gut Liver,2015,9(3):424-429.

[10] Göya C,Hamidi C,Cetin?akmak MG,et al.Primary pulmonary mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma accompanied by a hydatid cyst[J].Respir Care,2014,59(11):e186-e189.

[11] Straughan DM,Kerkar S,Azoury SC,et al.Pulmonary mucosa-associated lymphoma in a patient with von Hippel-Lindau disease[J].J Surg Case Rep,2015,2015(7):1-4.

[12] Muramatsu T,Tanaka Y,Higure R,et al.Thymic and Pulmonary Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphomas[J].Ann Thorac Surg,2013,95(3):e69-e70.

[13] Sirajuddin A,Raparia K,Lewis VA,et al.Primary Pulmonary Lymphoid Lesions: Radiologic and Pathologic Findings[J].Radiographics,2016,36(1):53-70.

[14] Bi L,Li J,Dan W,et al.Pulmonary MALT lymphoma: A case report and review of the literature[J].Exp Ther Med,2015,9(1):147-150.

[15] Xiang H,Wu Z,Wang Z,et al.Nodular pulmonary amyloidosis and obvious ossification due to primary pulmonary MALT lymphoma with extensive plasmacytic differentiation: Report of a rare case and review of the literature[J].Int J Clin Exp Pathol,2015,8(6):7482-7487.

[16] 陈勃江,李为民,刘丹,等.原发性肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤1例报道并文献复习[J].国际呼吸杂志,2011,31(10):799-800.

[17] 张卫东,关玉宝,李传行,等.肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的CT诊断[J].中华放射学杂志,2010,44(12):1294-1296.

[18] 马骏,朱晓华,孙希文,等.肺黏膜相关淋巴组织型淋巴瘤的CT表现及诊断价值[J].临床放射学杂志,2012,31(3):352-355.

[19] 朱小云,单飞,邢伟,等.肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的CT表现[J].临床放射学杂志,2014,33(3):456-459.

[20] Hare SS,Souza CA,Bain G,et al.The radiological spectrum of pulmonary lymphoproliferative disease[J]. Br J Radiol,2012,85(1015):848-864.

[21] 李天女,黄庆娟,丁重阳,等.肺黏膜相关淋巴组织型淋巴瘤的影像表现[J].中华放射学杂志,2011,45(2):149-152.

[22] 玛菲桑迪,道皮尔兹.肺部弥漫性疾病临床·病理·高分辨率CT [M].唐光健,译.北京:人民军医出版社,2009.

[23] 刘海平,陈萍,刘清奎,等.8例肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤18F-FDGPET/CT显像并文献复习[J].中国医学影像技术,2014,30(4):522-526.

[24] 隋昕,宋伟,金征宇,等.肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的临床与影像表现[J].中国医学科学院学报,2012,34(1):41-45.

[25] 彭思达,谭获,黄振倩,等.肺黏膜相关淋巴组织样淋巴瘤7例并临床诊断与分析[J].中国肿瘤临床,2014,41(14):922-924.

[26] Li H,Wang T,Wei X,et al.Marginal zone B-cell lymphoma of the pulmonary mucosa-associated lymphoid tissue: A case report[J].Oncol Lett,2015,10(3):1731-1734.

[27] 李琳,李晓欧,文富强.肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤临床特征及预后分析[J].中国肿瘤临床,2012,39(3):149-152.

[28] Kido T,Yatera K,Noguchi S,et al.Detection of MALT1, Gene Rearrangements in BAL Fluid Cells for the Diagnosis of Pulmonary Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma[J].Chest,2012,141(1):176-182.

[29] 郭玲玲,段凤英,童波,等.肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤临床特征分析[J].国际呼吸杂志,2016,36(4):254-257.

[30] Troch M,Streubel B,Petkov V,et al.Does MALT lymphoma of the lung require immediate treatment? An analysis of 11 untreated cases with long-term follow-up[J].Anticancer Res,2007,27(5B):3633-3637.

[31] Troch M,Kiesewetter B,Raderer M.Recent developments in nongastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma[J].Curr Hematol Malig Rep,2011,6(4):216-221.

[32] Ishimatsu Y,Mukae H,Matsumoto K,et al.Two Cases With Pulmonary Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Successfully Treated With Clarithromycin[J].Chest,2010,138(3):730-733.

[33] Zinzani PL,Pellegrini C,Gandolfi L,et al.Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of the lung: experience with fludarabine and mitoxantrone-containing regimens[J].Hematol Oncol,2013,31(4):183-188.

[34] Okamura I,Imai H,Mori K,et al.Rituximab monotherapy as a first-line treatment for pulmonary mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma[J]. Int J Hematol,2015,101(1):46-51.

[35] Wang L,Xia ZJ,Zhang YJ,et al.Radical surgery may be not an optimal treatment approach for pulmonary MALT lymphoma[J].Tumour Biol,2015,36(8):6409-6416.

[36] Oh SY,Kim WS,Kim JS,et al.Pulmonary marginal zone B-cell lymphoma of MALT type—What is a prognostic factor and which is the optimal treatment, operation, or chemotherapy: Consortium for Improving Survival of Lymphoma (CISL) Study[J].Ann Hematol,2010,89(6):563-568.

2017-03-28]

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.11.053

430030 湖北 武汉，武汉市肺科医院

张和武，E-mail：617718660@qq.com