星点设计优选归红活血凝胶膏剂基质处方

徐如冰 马政瑶 贾永艳

(河南中医药大学药学院，郑州，450000)

星点设计优选归红活血凝胶膏剂基质处方

徐如冰 马政瑶 贾永艳

(河南中医药大学药学院，郑州，450000)

目的：优化归红活血凝胶膏剂的基质处方。方法：采用单因素考察法考察各个因素对基质性能的影响。选择影响最大的3个因素作为星点设计的考察因素，以综合评分为考察指标，进行实验预测最优处方，并进行验证。结果：归红活血镇痛凝胶膏剂基质的最佳配比为：NP-700 2.38 g，PVP-K90 2.25 g，甘羟铝1.0 g，酒石酸0.15 g，EDTA 0.025 g，高岭土2 g，甘油19 g，1.2-丙二醇8 g，CMC-Na红花水提溶液43 g，中药浸提物10 g。结论：按最佳基质处方配比制备的凝胶膏剂外观平整光滑，黏度适中，皮肤追随性好，性能良好。

凝胶贴膏剂；基质处方；单因素试验；星点设计

凝胶贴膏剂是指将中药提取物、化学药物与适合的亲水性基质混合均匀后，涂布到背衬材料上制成的一种药物剂型，源自泥罨剂，20世纪70年代，日本医药学者采用水溶性高分子材料作为泥罨制剂的基质[1]，被称为定型巴布剂，创造了较为可观的经济效益。80年代打入欧美市场[2]。我国在80年代初期对中药巴布剂开始进行研究[3]，2015年版《中华人民共和国药典》改称为凝胶贴膏剂[4]。该剂型具有载药量较大、可以反复粘贴、给药剂量易于控制、血药浓度平稳、使用方便快捷等优点[5]，促进我国皮肤外用制剂的二次开发[6]。归红活血方剂来源于临床验方，处方中包含当归、红花、防风、白芷等药味，原方以散剂应用于临床，活血化瘀效果显著，用以治疗跌打损伤，瘀血肿痛。笔者运用现代制药技术将其制成凝胶贴膏剂，以达到高效、长效的目的。凝胶膏剂的基质对主药的疗效有很大影响，因此选用合适的基质及其配比非常重要[7]。实验中以初黏力，持黏力，剥离强度为指标，筛选较优的基质处方，采用单因素考察结合星点设计优选归红活血凝胶贴膏剂基质处方。所优选处方性能稳定，适合于工业化生产。

1 仪器与试药

1.1 仪器 BSA124S型电子分析天平(赛多利斯科学仪器(北京)有限公司)，DK-S22型恒温水浴锅(上海习仁科学仪器有限公司)，DHG-9123A型电热鼓风恒温干燥箱(郑州生元仪器有限公司)，LHS-150HC型恒温恒湿箱(上海天呈试验仪器制造有限公司)，CZY-G型初黏力测试仪(济南兰光机电技术有限公司)，GB 308-77型测试钢球(济南兰光机电技术有限公司)，CZY-6S型持黏力测试仪(济南兰光机电技术有限公司)，BLD-200N型电子剥离试验机(济南兰光机电技术有限公司)

1.2 试药 乙醇(天津市恒兴化学试剂制造有限公司生产)，1,2-丙二醇(天津市致远化学试剂有限公司生产)，丙三醇(天津市致远化学试剂有限公司生产)，聚乙烯吡咯烷酮PVP-K90(上海森君化工制剂辅料有限公司生产)，乙二胺四乙酸EDTA(广州千益精细化工有限公司生产)，酒石酸(广州千益精细化工有限公司生产)，柠檬酸(广州千益精细化工有限公司生产)，甘羟铝(上海麦克林实业有限公司生产)，氯化铝(广州千益精细化工有限公司生产)，高岭土(上海麦克林实业有限公司生产)，硅藻土(广州千益精细化工有限公司生产)，聚丙烯酸钠VISCOMATE NP-700(上海森君化工制剂辅料有限公司生产)，聚丙烯酸钠VISCOMATE NP-800(上海森君化工制剂辅料有限公司生产)，羧甲基纤维素钠CMC-Na(天津市致远化学试剂有限公司生产)，卡波姆(天津市致远化学试剂有限公司生产)。

2 方法与结果

2.1 空白凝胶贴膏的制备 将NP-700、PVP-K90、EDTA、甘羟铝、高岭土分散于一定量的甘油中作为A相，将酒石酸溶解于一定量的CMC-Na水溶液中作为B相，A、B两相各自在一定温度水浴搅拌，搅拌均匀后，将B相加入到A相中继续搅拌一定时间后，脱气泡，涂布，即得。

2.2 考察指标的确立

2.2.1 外表及感官 实验过程中观察基质水浴搅拌时有无胶块，有无未溶的固体砂砾摩擦声，基质混匀时交联时间长短，涂布时膏体软硬程度、表面是否平整、气泡是否较多。总分为10分，各项评价占2分。膜残留是将凝胶膏剂与聚酯薄膜分离后薄膜上残留的膏体量，分无、较少、一般、较多和多5个等级。总分为10分，各等级差为2分。皮肤追随性是将凝胶膏剂贴于手臂上用力甩十下观察是否脱落，需重复试验。总分为10分，不脱落为满分，部分脱落或脱落相应减分。皮肤残留是将凝胶膏剂贴于手臂上反复粘贴后观察皮肤上残留的膏体量，分无、较少、一般、较多和多5个等级。总分为10分，各等级差为2分。

2.2.2 初黏力的测定[8]本实验采用济南兰光机电技术有限公司的CZY-G型初黏力测试仪和GB 308-77型测试钢球进行初黏力的测定。方法来自《中华人民共和国药典》2015版第四部通则0952黏附力测定法第一法。采用滚球斜坡停止法测定初黏力。

2.2.3 持黏力的测定[9]本实验采用济南兰光机电技术有限公司CZY-6S型持黏力测试仪进行持黏力的测定。方法来自《中华人民共和国药典》2015版第四部通则0952黏附力测定法第2法。

2.2.4 剥离强度的测定[9]本实验采用济南兰光机电技术有限公司BLD-200N型电子剥离试验机进行剥离强度的测定。方法来自《中华人民共和国药典》2015版第四部通则0952黏附力测定法第三法。

2.2.5 综合评分标准[9]初黏力、持黏力和剥离强度的倒数将最大值定值到10，其他按比例计算得到。总评分=初黏力×0.3+持黏力×0.3+剥离强度-1×0.3+感官评分×0.1。

2.3 单因素考察试验 凝胶膏剂的基质主要有骨架材料、黏合剂、增稠剂、交联剂、交联调节剂、填充剂和保湿剂等。基质中各组分性质不同，在基质中发挥的作用也不相同，选用合适的基质种类及合适的比例对凝胶膏剂的成形性、黏度、皮肤追随性等有较大影响。经查阅资料结合预实验，本实验选用NP-700作为骨架材料，采用CMC-Na、PVP-K90混合作为增稠剂，采用甘羟铝作为交联剂，酒石酸、EDTA为交联调和剂、高岭土作为填充剂，甘油：丙二醇(2∶1)为保湿剂。

2.3.1 NP-700用量的考察 固定PVP-K90，甘羟铝，酒石酸，EDTA，高岭土，甘油，丙二醇，CMC-Na水溶液的用量，NL-700用量分别为2.25、3.00、3.75、4.50、5.25 g。实验发现，随着NP-700用量的增加，膏体硬度逐渐增加。同时初黏力先增加后降低，持黏力逐渐减少，剥离强度也越来越小，当NP-700用量在3.75 g时综合评分最高。

2.3.2 PVP-K90用量的考察 固定NP-700，甘羟铝，酒石酸，EDTA，高岭土，甘油，丙二醇，CMC-Na水溶液的用量，PVP-K90用量分别为0，0.75、1.50、2.25、3.00 g。实验发现，随着PVP-K90用量的增加，搅拌时黏度越来越大，初黏力逐渐增加，持黏力也逐渐增加，剥离强度先增加后减少，当PVP-K90用量在2.25 g时综合评分最高。

2.3.3 甘羟铝用量的考查 固定处方中各成分用量，甘羟铝用量分别为0，0.25、0.50、0.75、1.00 g。实验发现，随着甘羟铝用量的增加，膏体硬度逐渐增加，初黏力先增加后降低，初黏力逐渐增加，剥离强度逐渐减小，当甘羟铝用量在1.00 g时综合评分最高。

2.3.4 酒石酸用量的考察 固定处方中各成分用量，酒石酸用量分别为0、0.05、0.10、0.15、0.20 g。实验发现，随着酒石酸用量的增加，交联速度逐渐加快，涂布时较困难，初黏力先增加后降低，持黏力先减小后增加，剥离强度逐渐减小，当酒石酸用量在0.15 g时综合评分最高。

2.3.5 EDTA用量的考察 固定处方中各成分用量，EDTA用量分别为0、0.012、0.025、0.038、0.050 g。实验发现，随着EDTA用量的增加，膜残留逐渐减少，初黏力无明显差异，持黏力先增加后降低，剥离强度逐渐减小，当EDTA用量在0.025 g时综合评分最高。

2.3.6 高岭土用量的考察 固定处方中各成分用量，高岭土用量分别为0、1.25、2.50、3.75、5.00 g。实验发现，随着高岭土用量的增加，膏体颜色逐渐增白，初黏力先增加后降低，持黏力也是先增加后降低，剥离强度逐渐增大，当高岭土用量在2.5 g时综合评分最高。

2.3.7 甘油、丙二醇用量的考察 固定处方中各成分用量，甘油：丙二醇为2∶1，总重分别为20、25、30、35、40 g。实验发现，随着醇用量的增加，膏体硬度越来越软，膜残留逐渐增多，初黏力先增加后降低，持黏力逐渐降低，玻璃强度逐渐降低，当醇量在17.7 g时综合评分最高。

2.3.8 CMC-Na水溶液用量的考察 固定处方中各成分用量，CMC-Na水溶液用量分别为23.5、28.5、33.5、38.5、43.5 g。实验发现，随着CMC-Na水溶液用量的增加，初黏力先增加后降低，持黏力先降低后增加，剥离强度逐渐增加，当CMC-Na水溶液用量在43 g时综合评分最高。

2.3.9 实验结果 由实验得出基质处方中各成分的最佳范围，且在评分中可看出NP-700、高岭土和保湿剂的用量对基质性质的影响较大，所以选取这3个因素进行星点设计试验，进一步优选处方。

2.4 星点设计试验 通过单因素考察试验得出NP-700、高岭土和保湿剂的用量是对基质性质的影响较大的3个因素，选取这3种影响因素进行星点设计试验[10]，其他基质用量选用单因素考察中综合得分最高的比例用量，设计实验、分析数据并预测最优处方后进行验证。

2.4.1 试验方法 采用星点设计软件Design-Expert安排试验，试验选取NP-700(A)、高岭土(B)和甘油(C)的用量等3个因素作为星点设计试验的考察指标，甘油与丙二醇比固定为2∶1。其余基质选用单因素考察中综合得分最高的用量，进行优化实验。

称取NP-700、PVP-K90、甘羟铝、EDTA、高岭土、甘油、1,2-丙二醇为A相，酒石酸、CMC-Na红花水提液，醇提药膏为B相，将两相置60 ℃水浴锅水浴加热并沿单方向匀速搅拌5 min，将B相迅速加入A相中搅拌均匀，脱气泡后涂布，置60 ℃烘箱中烘3 h后放置过夜，测其初黏力、持黏力及剥离强度。

表1 星点设计-响应面法因素水平表

表2 星点设计-响应面法实验设计及结果

图1 总归一值与AB等值线图

图2 总归一值与AC等值线图

图3 总归一值与BC等值线图

图4 总归一值与AB关系3D图

通过星点设计软件Design-Expert计算得出：

OD=0.28-0.079*A-0.06*B+0.14*C+0.033*AB-0.044*AC+0.009*BC+0.079*A2+0.049*B2+0.061*C2

试验结果中，R-Squared值为91.49%,回归P值为0.000，失拟P值为0.739，方程拟合效果好，试验结果和预测值较为接近。经过星点试验预测归红活血镇痛凝胶膏剂空白基质最优处方NP-700 2.38 g，PVP-K90 2.25 g，甘羟铝1.0 g，酒石酸0.15 g，EDTA0.025 g，高岭土2 g，甘油19 g，1,2-丙二醇8 g，CMC-Na红花水提溶液43 g，浸膏10 g。

2.4.2 验证试验 验证实验中，平行3次，膏剂外观平整光滑，黏度适中，膜残留较少，皮肤追随性好，初黏力、持黏力，剥离强度较优且接近预测值，所以此处方为最优处方。

3 结果

归红活血镇痛凝胶贴膏剂基质处方优化后的制备方法为：称取处方量NP-700、PVP-K90、甘羟铝、EDTA、高岭土、甘油、1,2-丙二醇为A相，酒石酸、CMC-Na红花水提溶液，醇提药膏为B相，将两相置60 ℃水浴锅水浴加热并沿单方向匀速搅拌5 min，将B相迅速加入A相中搅拌均匀，脱气泡后涂布，置60 ℃烘箱中烘3 h。最佳配比为：NP-700 2.38 g，PVP-K90 2.25 g，甘羟铝1.0 g，酒石酸0.15 g，EDTA0.025 g，高岭土2 g，甘油19 g，1,2-丙二醇8 g，CMC-Na红花水提溶液43 g，浸膏10 g。

4 讨论

凝胶贴膏剂的质量要求中对初黏力、持黏力、剥离强度、外观性状等均有要求，选择单一指标不能全面反映产品质量，故选择综合评分作为评价指标，经实验验证达到较好的实验结果。

凝胶膏剂的基质中各组分比例和性质各不相同，在基质中所起作用各异，选用合适的基质种类及合适的比例对凝胶膏剂的成形性、黏度、皮肤追随性等有较大影响[11-14]。实验中NP-700、NP-800作为候选骨架材料进行比较，发现，NP-700组初黏力与NP-800组无明显差异，但持黏力、剥离强度等方面明显优于NP-800组。对CMC-Na、卡波姆、PVP-K90为候选增稠剂进行比较，实验发现，卡波姆组膜残留和皮肤残留较多，外观性能较差，同时加入PVP-K90可以降低分子内聚力，故采用CMC-Na、PVP-K90混合作为增稠剂。实验采用酒石酸、柠檬酸、EDTA为候选交联调和剂进行比较。实验发现，柠檬酸组初黏力较好但持黏力较差且外观性能较差；酒石酸组初黏力一般但持黏力较好、外观优良，用量不宜过多；EDTA加入少量即可有效调节交联速度，故试验采用EDTA辅助酒石酸作为交联调和剂。对甘油、丙二醇为候选保湿剂进行比较，保湿剂用量固定，考察甘油，甘油∶丙二醇1∶1，2∶1，1∶2，丙二醇对凝胶膏剂性质的影响。实验发现，随着甘油用量的减少、丙二醇用量的增加，基质初黏力逐渐增加，持黏力、剥离强度逐渐降低，但甘油比例降低到一定量时初黏力也会由增大再变小。所以试验采用甘油、丙二醇混合使用作为保湿剂，且最佳比例为2∶1。

单因素试验中，各成分的改变对基质性质均有影响，其中对膏体性质影响最大的3个因素为NP-700用量、高岭土用量、醇用量。考虑到成分之间的相互作用，将影响较小的成分固定用量，将这3个成分作为星点设计的影响因素设计实验，经方程拟合预测得出最优处方，更有说服力。星点设计实验中，方程拟合效果好，试验结果和预测值较为接近，由此确定最优处方。

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CentralCompositeDesigninOptimizedSelectionofMatrixFormulationofGuihongHuoxueGelPaste

Xu Rubing，Ma Zhengyao，Jia Yongyan

(CollegeofPharmacy，HenanUniversityofTraditionalChineseMedicine，Zhengzhou450000，China)

Objective:To optimize the matrix formulation of the Guihong Huoxue gel paste.MethodsThe effects of various factors on the properties of matrix were investigated by single factor investigation.The three factors with largest effects were selected as the study factors of central composite design.The optimal prescription was predicted by the comprehensive score，and would be verified by clinical practice.ResultsGuihong Huoxue analgesic gel paste matrix optimum of ratio was：NP-700 2.38 g，PVP-K90 2.25 g，aluminium glycinate 1 g，tartaric acid 0.15 g，EDTA 0.025 g，kaolin 2 g，glycerin 19 g，propylene glycol 8 g，CMC-Na-water extract of safflower 43 g，ointment 10 g.ConclusionThe Guihong Huoxue of the optimal preparation matrix formula of analgesic gel paste looks smooth，moderate viscosity，good skin following and good performances.

Gel paste; Matrix formulation; Single-factor; Central composite design

河南省协同创新中心创新基金项目(201521)——呼吸疾病诊疗与新药研发

徐如冰(1991.06—)，女，硕士，研究方向：中药学，E-mail：heibingcaiyu@163.com

贾永艳(1965.09—),女，本科，教授，硕士研究生导师，研究方向：药物制剂新技术与新剂型研究，E-mail：hnzyjyy@126.com

R284.1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.047

(2016-10-27收稿 责任编辑：张文婷)