维药阿纳其根抗肿瘤活性部位筛选及其化学成分的分离鉴定

董洁　袁将　王加利　姬瑞芳　全庆华　郭晓宇　高简　刘永刚

[摘要]为探寻阿纳其根的生物活性成分，对其抗肿瘤活性部位化学成分进行了研究。结果表明，主要抗肿瘤活性部位为二氯甲烷部位和乙酸乙酯部位。从阿纳其根的二氯甲烷部位和乙酸乙酯部位共分离得到10个单体成分，其中，包括7个N烷基酰胺类生物碱、1个香豆素和2个黄酮苷。分别为十四2E，4E，8E三烯酸4羟基苯乙胺（1）、十2E，4E二烯酸异丁基胺（2）、十一2E，4E二烯8，10二炔酸苯乙胺（3）、十四2E，4E二烯酸4羟基苯乙胺（4）、十四2E，4E二烯8，10二炔异丁基胺（5）、十2E，4E二烯酸苯乙胺（6）、十二2E，4E二烯酸苯乙胺（7）、异莨菪亭（8）、槲皮素7OβD吡喃葡萄糖苷（9）、异鼠李素7OβD吡喃葡萄糖苷（10）。活性部位分离得到的化合物1为1个新的化合物，化合物2～4，化合物8～10为首次从该植物中分离得到。

[关键词]阿纳其根； 抗肿瘤活性； 化学成分； N烷基酰胺类生物碱； 香豆素； 黄酮苷

[Abstract]Components that systematic separated from the root of Anaycclus pyrethrum were identified， in order to lay a foundation for future study of the root of A pyrethrum The CCK8 assay showed that dichloromethane fraction exhibited the highest degree of cytotoxicity than others Ten monomeric components were obtained from dichloromethane fraction and ethyl acetate fraction extracted from the root of A pyrethrum， including 7 Nalkylamides， one coumarin and two flavonoid glycosides They were identified as tetradeca2E，4E，8Etrienoic acid 4hydroxyphenylethylamide（1）， deca2E，4Edienoicacid isobutylamide（2）， undeca2E，4Ediene8，10diynoic acid phenylethylamide（3）， tetradeca2E，4Edienoic acid 4hydroxyphenylethylamide（4）， tetradeca2E，4Ediene8，10diynoic acid isobutylamide（5）， deca2E，4E dienoic acid 4hydroxyphenylethylamide（6）， dodeca2E，4Edienoic acid 4hydroxy phenylethylamide（7）， isoscopoletin（8）， quercetin7OβDglucopyranoside（9）， isorhamnetin7OβDglucopyranoside（10） Among them， compound 1 was identified as a new compound， Compounds 24， 810 were isolated from this herb for the first time.

[Key word]the root of Anaycclus pyrethrum； antitumor； chemical components； Nalkylamides； coumarin； flavonoid glycosides

阿納其根是维医治疗白癜风、肿瘤、膝骨关节炎的常用药[12]，收录于《中华人民共和国卫生部药品标准·维吾尔药分册》[34]，系菊科Compositae植物罗马除虫菊Anaycclus pyerhturm（L） DC燥的根。具有清除异常粘液质、生干生热、开通阻滞的功效。目前，阿纳其根研究存在药效物质基础研究薄弱的特点，关于阿纳其根化学成分的研究，主要集中在N烷基类化合物的分离和分析，而对于黄酮类、香豆素类等其他类成分几乎没有文献报道[5]。本课题首先对阿纳其根抗肿瘤活性部位进行筛选，然后对确定的主要抗肿瘤活性部位进行化学成分的提取分离，旨在为阿纳其根物质基础研究提供较好的帮助。

1材料

11药材

阿纳其根药材购自亳州市中正中药材饮片有限公司（批号为130704），经新疆维吾尔医学专科学校木艾塔尔老师鉴别。

12细胞

人肝癌细胞系HepG2，购自中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库（中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心）。

13试剂

DMEM 培养基（Hyclone公司）；胎牛血清（Gibco公司，FBS）；025%的胰酶（Hyclone）；PBS缓冲溶液（Hyclone，Thermo）；双抗（青霉素链霉素PS）；DMSO（二甲基亚砜）；CCK8试剂盒（日本同仁）。

硅胶G薄层板，硅胶GF254薄层板（青岛海洋化工有限公司）；柱色谱用C18反相填料（日本富士硅化学株式会社）；柱色谱用葡聚糖凝胶（sephadex LH20，GE Healthcare BioScience AB公司）；甲醇（色谱纯，美国fisher scientific）；甲醇（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；水（屈臣氏蒸馏水，广州屈臣氏食品饮料有限公司）；石油醚（60～90 ℃），二氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮，甲醇，浓硫酸，乙醇等，其他试剂均为分析纯（北京化工厂）。endprint

14仪器

LC20A型高效液相色谱仪，配置PDA型检测器，四元梯度泵（日本岛津）；bruker 核磁共振仪；四极杆飞行时间质谱（SYNAPTTM G2 HDMS，waters，Manchester，UK）；KH250型超声仪（昆山禾创超生仪器有限公司）；RE52CS旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）；SHZD（III）循环水式多用真空泵（巩义市予华仪器有限公司）；HH4数显恒温水浴锅（国华电器有限公司）；粉碎机（永康市红太阳机电有限公司）；DZF6050真空干燥箱（上海一恒科技有限公司）；Sartorius1/10万电子天平（德国Sartorius公司）；酶标仪（美国BioTec公司）。

2方法

21阿纳其根抗肿瘤活性部位的筛选

取对数生长期细胞，常规消化后，制成单细胞悬液，并调整细胞密度为1×105 个/mL，取细胞悬液按每孔100 μL均匀地接种于96孔板中，37 ℃，5%CO2条件下孵育，待细胞贴壁24 h后，弃去原培养基，每孔再加入100 μL配制好的实验药物溶液（各萃取部位的药物终浓度为25，50，100 mg·L-1），每个浓度设3个复孔，并设置对照组（培养基+细胞），置于孵箱中继续培养48 h后，每孔加入10 μL的CCK8，继续培养2 h后，立即置于酶标仪450，630 nm波长下测量各孔吸光度值，以空白孔调零，取复孔均值，实验重复3次。

22阿纳其根化学成分的提取分离

取阿纳其根药材2 kg，粉碎，加10倍量的70%的乙醇回流提取，共3次每次15 h，纱布过滤，合并滤液，减压浓缩至一定体积，蒸干得浸膏，浸膏用一定体积的水分散后，依次用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇萃取，回收溶剂，即得二氯甲烷部位（26 g），乙酸乙酯部位（20 g）。二氯甲烷部位，乙酸乙酯部位分别用15倍的硅胶拌样。

221二氯甲烷部位化学成分分离硅胶柱色谱用（200～300目）的硅胶装柱，二氯甲烷部位依次用石油醚乙酸乙酯（10∶1～0∶1）进行梯度洗脱，洗脱液经硅胶薄层鉴别后，合并组成相似的流分，在分别对各部位进行反复柱色谱：对Frc1（15 g）进行硅胶柱色谱，用石油醚乙酸乙酯（8∶1）为洗脱剂，再对Frc12进行硅胶柱色谱用氯仿丙酮（80∶1）为洗脱剂，Frc122即为2（20 mg）；在对Frc15进行C18柱色谱，依次用甲醇水（80∶20）、甲醇洗脱，即得5（10 mg）。对Frc2（500 mg）进行硅胶柱色谱，用石油醚乙酸乙酯（6∶1）为洗脱剂，再对Frc23进行重结晶即为A（4 mg）。对Frc3（24 g）进行硅胶柱色谱，石油醚乙酸乙酯（6∶1）为洗脱剂，再分别对Frc32和Frc35进行C18柱色谱，Frc32依次用甲醇水（75∶25）、甲醇水（80∶20）和甲醇洗脱，得到4（3 mg）；Frc35依次用甲醇水（55∶45）、甲醇水（60∶40）、甲醇水（65∶35）、甲醇水（70∶30）洗脱，Frc331，Frc332，Frc334分别为6（22 mg），7（10 mg），1（5 mg）。对Frc4（14 g）进行硅胶柱色谱，用石油醚乙酸乙酯（2∶1）为洗脱剂，对Frc42进行羟丙基葡聚糖凝胶柱色谱，依次用氯仿甲醇（1∶1）洗脱，即得8（4 mg）。

222乙酸乙酯部位化学成分分离乙酸乙酯部位依次用二氯甲烷甲醇（15∶1～1∶1）甲醇進行梯度洗脱，洗脱液经硅胶薄层鉴别后，合并组成相似的流分，对Frc2 和Frc3在进行反复凝胶柱色谱：对Frc2（12 g）进行柱色谱，用甲醇洗脱，对Frc22进行反复的羟丙基葡聚糖凝胶柱色谱，用甲醇洗脱，即得10（15 mg）。对Frc3（14 g）进行羟丙基葡聚糖凝胶柱色谱，用甲醇洗脱，对Frc22进行反复的羟丙基葡聚糖凝胶柱色谱，用甲醇洗脱，得到9（10 mg）。

3结果

31阿纳其根抗肿瘤活性部位的筛选

采用溶剂萃取法极性从小到大，依次对阿纳其根乙醇提取物进行萃取操作，分别获得阿纳其根二氯甲烷部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位和水层4个部位。选用人肝癌细胞株HepG2进行阿纳其根体外抗肿瘤活性部位的筛选，作用48 h后，CCK8检测结果表明，阿纳其根提取物的3个萃取部位中，二氯甲烷部位具有显著抑制HepG2细胞增殖的作用，乙酸乙酯部位次之，正丁醇部位作用最弱，见表1。

32阿纳其根化合物的分离鉴定

化合物1白色结晶（甲醇），254 nm下有斑点；由HRESIMS m/z 342245 1 [M+H]+可知相对分子质量为341，分子式为C22H31NO2；1HNMR谱中，低场区可观察到6组不饱和氢质子信号，即 [δH： 590（1H，d，J=155 Hz），696（1H，dd，J=155，11 Hz），618（1H，m），606（1H，m），538（1H，t，J=155 Hz），538（1H，t，J=155 Hz）]；2组苯环上的质子信号，即 [δH： 698（2H，d，J=84 Hz），667（2H，d，J=84 Hz）]，由此可推断苯环为对位取代。高场区可观察到8组亚甲基质子信号，即 [δH： 214（2H，m），215（2H，m），199（2H，m），128（2H，m），128（2H，m），128（2H，m），260（2H，t，J=75 Hz），326（2H，d，J=75 Hz）] 和1个甲基质子信号，[δH： 086（3H，t，J=69 Hz）]。13CNMR谱中，可观察到22个碳，1个羰基碳信号[δc： 1655]；1个甲基碳信号[δc： 144]；8个亚甲基碳信号[δc： 328，266，270，292，313，224，348，410]；6个苯环的碳信号[δc： 1301，1299； 2个碳，δc： 1155； 2个碳，δc： 1560]；初步推断该化合物为4OH苯乙酰胺类N烷基类成分。endprint

通过1H1HCOSY谱和HMBC谱的解析，结合与已知化合物十四2E，4E二烯酸4羟基苯乙胺的NMR数据对比，确定化合物1的结构，其相关图见图1。主要结构变化在不饱和脂肪酸链上多了1个双键，由1H1HCOSY谱中可以观察到，H8与H7相关，H9与H10相关，HMBC谱，可以观察到H8与C7和C6相关，H9与C10和C11相关，由此可以确定第3个双键的位置在8位和9位，故鉴定化合物为十四2E，4E，8E三烯酸4羟基苯乙胺，其结构式见图2。

十四2E，4E，8E三烯酸4羟基苯乙胺谱数据为1HNMR（DMSOd6，500 MHz）δ： 590（1H，d，J=155 Hz，H2），696（1H，dd，J=155，11 Hz，H3），618（1H，m，H4），606（1H，m，H5），214（2H，m，H6），215（2H，m，H7），538（1H，t，J=155 Hz，H8），538（1H，t，J=155 Hz，H9），199（2H，m，H10），128（2H，m，H11），128（2H，m，H12），128（2H，m，H13），086（3H，t，J=69 Hz，H14），698（2H，d，J=84 Hz，H2′，6′），667（2H，d，J=84 Hz，H3′，5′），260（2H，t，J=75 Hz，H7′），326（2H，d，J=75，60 Hz，H8′），918（1H，s，9′OH）； 13CNMR（DMSOd6，125 MHz）δ：1655（C1），1240（C2），1395（C3），1293（C4），1413（C5），328（C6），266（C7），1290（C8），1307（C9），270（C10），292（C11），313（C12），224（C13），144（C14），1301（C1′），1299（C2′，6′），1560（C4′），1155（C3′，5′），348（C7′），410（C8′）。

化合物2白色结晶（甲醇），254 nm下有斑点。HRESIMS m/z 224209 6 [M+H]+，其相对分子质量为223，分子式为C14H25NO。1HNMR（DMSOd6，500 MHz）δ： 594（1H，d，J=150 Hz，H2），698（1H，dd，J=150，110 Hz，H3），615（1H，dd，J=110，150 Hz，H4），605（1H，m，H5），211（2H，m，H6），138（2H，m，H7），126（2H，m，H8），130（2H，m，H9），086（3H，t，J=65 Hz，H10），793（1H，br s，NH），294（2H，t，J=65 Hz，H1′），212（2H，m，H2′），086（3H，d，J=70 Hz，H3′），086（3H，d，J=70 Hz，H4′）； 13CNMR（DMSOd6，125 MHz）δ： 1656（C1），1238（C2），1418（C3），1290（C4），1394（C5），313（C6），286（C7），285（C8），223（C9），143（C10），465（C1′），326（C2′），206（C3′），206（C4′）。由以上波谱数据结合文献鉴定化合物2为十2E，4E二烯酸异丁基胺[6]。

化合物3白色结晶（甲醇），254 nm下有暗斑。ESIMS m/z 278156 4 [M+H]+，相对分子质量为277，分子式为C19H19NO；1HNMR（DMSOd6，500 MHz）δ： 594（1H，d，J=15 Hz，H2），699（1H，dd，J=11，15 Hz，H3），626（1H，d，J=15，11Hz，H4），606（1H，m，H5），247（2H，m，H6），606（2H，m，H7），341（1H，s，H11），809（1H，br s，NH），720（2H，m，H2′，6′），729（2H，m，H3′，5′），720（1H，m，H4′），274（2H，t，J=75 Hz，H7′），335（2H，t，J=75 Hz，H8′）； 13CNMR（DMSOd6，125 MHz）δ： 1655（C1），1246（C2），1391（C3），1302（C4），1399（C5），310（C6），183（C7），783（C8），685（C9），694（C10），655（C11），1390（C1′），1287（C2′，6′），1290（C3′，5′），1265（C4′），356（C7′），407（C8′）。由以上波譜数据结合文献鉴定化合物3为十一2E，4E二烯8，10二炔酸苯乙胺[6]。

化合物4白色结晶（甲醇），254 nm下有斑点； ESIMS m/z 344259 4 [M+H]+，相对分子质量为343，分子式为C22H33NO2；1HNMR（DMSOd6，500 MHz）δ： 589（1H，d，J=15 Hz，H2），696（1H，dd，J=15，11 Hz，H3），618（1H，J=15，11 Hz，H4），606（1H，m，H5），212（2H，m，H6），136（2H，br s，H7），124（2H，br s，H8），124（2H，br s，H9），124（2H，br s，H10），124（2H，br s，H11），124（2H，br s，H12），124（2H，br s，H13），085（3H，t，J=69 Hz，H14），698（2H，d，J=85 Hz，H2′，6′），667（2H，d，J=85 Hz，H3′，5′），260（2H，t，J=75 Hz，H7′），326（2H，d，J=75 Hz，H8′），918（1H，s，H9′），800（1H，br s，NH）；13CNMR（DMSOd6，125 MHz）δ： 1656（C1），1237（C2），1395（C3），1290（C4），1421（C5），326（C6），317（C7），294（C8），293（C9），291（C10），290（C11），288（C12），225（C13），144（C14），1299（C1′），1299（C2′、6′），1560（C4′），1155（C3′、5′），348（C7′），410（C8′）。由以上波谱数据结合文献鉴定化合物4为十四2E，4E二烯酸4羟基苯乙胺[6]。endprint

化合物5白色结晶（甲醇），254 nm下有斑点； HRESIMS m/z 272204 8 [M+H]+，相对分子质量为271，分子式为C18H25NO，1HNMR（DMSOd6，500 MHz）δ： 598（1H，t，J=15 Hz，H2），698（1H，dd，J=110，150 Hz，H3），625（1H，d，J=150，110 Hz，H4），604（1H，m，H5），243（2H，m，H6），232（2H，d，H7），226（2H，m，H12），146（2H，m，H13），091（3H，d，J=73 Hz，H14），809（1H，br s，NH），294（2H，d，J=64 Hz，H1′），169（2H，septet，J=60 Hz，H2′），084，（3H，d，J=50 Hz，H3′），084，（3H，d，J=50 Hz，H4′）； 13CNMR（DMSOd6，125 MHz）δ： 1655（C1），1247（C2），1392（C3），1301（C4），1390（C5），313（C6），185（C7），786（C8），658（C9），662（C10），786（C11），206（C12），186（C13），137（C14），465（C1′），285（C2′），206（C3′），206（C4′）。由以上波谱数据结合文献鉴定化合物化合物5为十四2E，4E二烯8，10二炔异丁基胺[7]。

化合物6白色结晶（甲醇），254 nm下有斑点。由HRESIMS m/z 288200 2 [M+H]+可知，相对分子质量为287，分子式为C18H25NO2。1HNMR（DMSOd6，500 MHz）δ： 590（1H，d，J=150 Hz，H2），697（1H，dd，J=150，110 Hz，H3），607（1H，m，H4），617（1H，m，H5），211（2H，m，H6），138（2H，m，H7），126（2H，m，H8），130（2H，m，H9），086（3H，t，J=75 Hz，H10），801（1H，brs，NH），918（1H，s，1′OH），698（1H，d，J=85 Hz，H2′），667（1H，d，J=85 Hz，H3′），667（1H，d，J=85 Hz，H5′），698（1H，d，J=85 Hz，H6′），337（2H，m，H7′），261（2H，t，J=80 Hz，H8′）；13CNMR（DMSOd6，125 MHz）δ： 1656（C1），1237（C2），1420（C3），1290（C4），1395（C5），326（C6），284（C7），313（C8），223（C9），143（C10），1560（C1′），1155（C2′），1298（C3′），1299（C4′），1298（C5′），1155（C6′），410（C7′），348（C8′）。上由以上波譜数据结合文献鉴定化合物6为十2E，4E二烯酸4羟基苯乙胺[6]。

化合物7白色结晶（甲醇），254 nm下有斑点。由ESIMS m/z 316232 2 [M+H]+可知相对分子质量为315，分子式为C20H29NO2。1HNMR（DMSOd6，500 MHz）δ： 588（1H，d，J=151 Hz，H2），694（1H，dd，J=151，110 Hz，H3），607（1H，m，H4），617（1H，m，H5），211（2H，m，H6），137（2H，m，H7），126（2H，br s，H8），126（2H，br s，H9），126（2H，br s，H10），126（2H，br s，H11），086（3H，t，J=65 Hz，H12），801（1H，br s，NH），917（1H，s，1′OH），697（1H，d，J=85 Hz，H2′），667（1H，d，J=85 Hz，H3′），667（1H，d，J=85 Hz，H5′）； 697（1H，d，J=85 Hz，H6′），327（2H，m，H7′），261（2H，t，J=74 Hz，H8′）；13CNMR（DMSOd6，125 MHz）δ： 1656（C1），1237（C2），1420（C3），1290（C4），1395（C5），326（C6），289（C7），288（C8），284（C9），313（C10），225（C11），144（C12），1560（C1′），1155（C2′），1299（C3′），1299（C4′），1299（C5′），1155（C6′），410（C7′），348（C8′）。上由以上波谱数据结合文献鉴定化合物7为十二2E，4E二烯酸4羟基苯乙胺[6]。

化合物8白色结晶（甲醇），365 nm下有蓝紫色荧光。由HRESIMS m/z 191040 8 [M-H]-可知相对分子质量为192，分子式为C10H8O4；1HNMR（CD3OD，500 MHz）δ： 623（1H，d，J=95 Hz，H3），788（1H，d，J=95 Hz，H4），713（1H，s，H5），679（1H，s，H8），393（3H，s，H11）；13CNMR（CD3OD，125 MHz）δ： 1626（C2），1111（C3），1447（C4），1025（C5），1456（C6），1515（C7），1121（C8），1500（C9），1111（C10），554（C11）。上由以上波谱数据结合文献鉴定化合物8为异莨菪亭[8]。

化合物9黄色结晶性粉末（甲醇），三氯化铝显色后，紫外灯365 nm下有黄色荧光，盐酸镁粉反应阳性。由HRESIMS m/z 463087 7 [M-H]-可知，该化合物的相对分子质量为464，分子式为C21H20O12。1HNMR（DMSOd6，500 MHz）δ： 951（1H，s，3OH），1252（1H，s，5OH），643（1H，d，J=21 Hz，H6），685（1H，d，J=21 Hz，H8），772（1H，d，J=15 Hz，H2′），951（1H，s，3′OH），951（1H，s，4′OH），691（1H，d，J=7 Hz，H2′），756（1H，dd，J=7，15 Hz，H6′），317～388（m）为糖质子信号；13CNMR（125 MHz，DMSOd6）δ： 1484（C2），1365（C3），1765（C4），1608（C5），992（C6），1631（C7），947（C8），1562（C9），1051（C10），1205（C1′），1158（C2′），1480（C3′），1455（C4′），1160（C5′），1223（C6′），1003（C1′），736（C2′），769（C3′），700（C4′），776（C5′），611（C6′）。由以上波谱数据结合文献鉴定化合物9为槲皮素7OBETAD吡喃葡萄糖苷[9]。endprint

化合物10淡黄色无定形粉末（甲醇），三氯化铝显色后，紫外灯365 nm下有黄色荧光，盐酸镁粉反应阳性。由HRESIMS m/z 477103 3 [M-H]-可知，该化合物的相对分子质量为478，分子式为（C22H22O12）。1HNMR（DMSOd6，500 MHz）δ： 962（1H，s，3OH），1247（1H，s，5OH），643（1H，d，J=20 Hz，H6），685（1H，d，J=20 Hz，H8），778（1H，s，H2′），979（1H，s，4′OH），695（1H，d，J=85 Hz，H5′），773（1H，d，J=85 Hz，H6′），317～388（m）为糖质子信号；13CNMR（DMSOd6，125 MHz）δ： 1477（C2），1366（C3），1765（C4），1608（C5），992（C6），1632（C7），951（C8），1561（C9），1051（C10），1222（C1′），1160（C2′），1494（C3′），1478（C4′），1121（C5′），1223（C6′），562（C7′），1004（C1′），736（C2′），769（C3′），700（C4′），777（C5′），611（C6′）。由以上波谱数据结合文献鉴定化合物10为异鼠李素7OBETAD吡喃葡萄糖苷[9]。

4讨论与展望

CCK8法是一种优于MTT法的检测细胞增殖活性的方法，具有灵敏度高，操作简单，重复性好的优点。结果表明，二氯甲烷部位具有显著抑制HepG2细胞增殖的作用，乙酸乙酯部位次之，正丁醇部位作用最弱。从阿纳其根二氯甲烷和乙酸乙酯2个部位共分离鉴别10个单体化合物，包括：1个香豆素类和2个黄酮苷类，7个N烷基酰胺类生物碱。其中，十四2E，4E，8E三烯酸4羟基苯乙胺为1个新化合物。

维药是祖国医药不可或缺的一部分，阿纳其根则是维吾尔族的常用药[1012]。本论文主要对阿纳其根的化学成分进行了系统的研究，但仅限于N烷基类、黄酮类、香豆素类成分分离，在今后的研究中，仍有较为广阔的空间；化学研究之外，尚有药理学、生物学等方面的研究需要跟上。相信随着研究的不断深入，阿纳其根会有更多更好的生物活性被发现，阿纳其根的药效物质基础也能得到阐明，民族药学宝库中更多的资源也将被开发和利用。

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[责任编辑丁广治]endprint