肿瘤性骨软化病1例报道

罗 龙 陈 锶 乌欣蔚 杨晓苏

（中南大学湘雅医院神经内科，长沙410008）

肿瘤性骨软化病1例报道

罗 龙 陈 锶 乌欣蔚 杨晓苏△

（中南大学湘雅医院神经内科，长沙410008）

肿瘤性骨软化病(tumor induced osteomalacia,TIO)是一种罕见的骨代谢疾病，最早报道于1947年，常以疼痛、肌肉无力、骨折就诊，加之原发肿瘤的隐匿性、临床工作者对该病的认识有限，因此，此病早期诊断困难，容易漏诊、误诊，本文将我院1例以疼痛就诊的患者报道如下。

临床资料

病史：患者女性，51岁，因腰腿痛2+年入院。患者于2012年8月起无明显诱因出现右侧大腿间歇性疼痛，负重或活动时加重，卧床休息时可完全缓解，不伴麻木，对行走无明显影响。3月后出现腰背部及双下肢疼痛，弯腰负重后明显，休息后仍可缓解，在当地医院检查提示腰椎管狭窄症，腰椎间盘突出，接受牵引、理疗及中医治疗，无明显改善，逐渐加重。后加服塞来昔布 （1片，每日一次或每日两次）规律治疗，疼痛较前明显缓解，半年后药效减退。2014年10月当地医院考虑“关节炎”，予以泼尼松片（5 mg/d)、保泰松等药治疗，症状无明显缓解，并出现双肩关节疼痛，活动轻度受限，遂停用泼尼松，加用补钙等对症支持治疗，仍无缓解，且出现发作性右侧腰肌痉挛性疼痛，难以忍受，每次持续数秒钟后自行缓解，每日发3～6次。发病以来，患者精神、食纳、睡眠较差， 大小便正常，体重减轻约9 kg。

既往史：糖尿病史1年。有青霉素、头孢类抗生素过敏史。

体查：强迫仰卧位；左侧腹股沟区可触及一大小约20 mm×10 mm类椭圆形皮下结节，质韧，活动度可，无压痛；右侧大腿上段内侧皮下可触及一大小约30 mm×15 mm条索状肿块，质韧，活动度可，无压痛；余浅表淋巴结未触及肿大；前胸壁压痛，双腹外侧压痛，无反跳痛，L3-S1棘突及椎体旁有明显压痛；双上肢后伸及外展轻度受限，肌力4级，肌张力正常，双下肢肌力3级，肌张力稍减退；生理反射存在，病理反射未引出；双侧直腿抬高试验阴性；四肢痛觉正常。

辅助检查：血磷降低0.45～0.56 mmol/L，尿磷升高2.51～2.63 mmol/L；血成人骨源性碱性磷酸酶升高150 U/L，血碱性磷酸酶升高546.6 U/L；25羟基维生素D3降低14.04 ng/ml；血尿钙、甲状旁腺素正常；血睾酮降低 ＜ 0.025 ng/ml，硫酸脱氢表雄酮降低0.52 umol/L，孕酮降低 ＜ 0.03 ng/ml；糖化血红蛋白升高12.10%，OGTT、胰岛素释放试验无异常；余血常规、大便常规+隐血、凝血功能、血沉、CRP、降钙素原、肝肾功能、心肌酶、甲功三项、狼疮全套、风湿全套、血尿轻链λ定量、C12、24小时尿微量白蛋白总量、24小时尿17-酮类固醇及17-羟皮质类固醇、血皮质醇 (8 AM、4 PM)、血促肾上腺皮质激素(8 AM、4 PM) 正常，结核抗体IgG及IgM均阴性。腰穿：脑脊液压力165 mmH2O，常规、生化、三大染色、C-12未见异常。心电图正常。胸片示支气管疾患。腹部彩超示脂肪肝。双肾上腺彩超正常。四肢动脉、静脉彩超未见异常。双下肢体表B超：①右侧大腿上段靠内侧皮下可见一28 mm×16 mm混合回声肿块，形态规则，边界清，内光点粗，分布欠均匀； CDFI (color doppler fl ow imaging)示肿块内有条状流空信号。②左侧腹股沟区皮下可见一18 mm×9 mm稍强回声结节，形态规则，边界清，内光点粗，分布欠均匀；未见明显血流信号。③左侧腹股沟区可见多个低回声结节，形态呈卵圆形，中央回声稍强，周边回声低，较大者11 mm×6 mm；结节内未见明显异常血流信号。双髋、双膝、双踝关节正侧位片示骨质密度减低，骨小梁变细、紊乱；双膝关节间有弥漫囊状透亮影，提示骨软化症。腰椎正位X片示腰椎及骨盆广泛骨密度减低。磁共振平扫示右侧大腿根部皮下结节样异常信号灶。脊柱磁共振示：L3/4、L4/5及L5/S1椎间盘突出，相应硬膜囊、双侧椎间孔内容物受压。神经肌电图示：双下肢周围神经病变；上下肢肌呈神经源性损害伴有肌源性改变，腰骶神经根及神经丛损害。患者入院后1周行左侧腹股沟肿块切除术，病检示左腹股沟血管脂肪瘤。2周后行右腿肿块切除，病检示梭形细胞瘤，结合免疫组化后考虑交界性血管内皮瘤。切除肿块后患者血磷恢复正常，但腰背部疼痛症状未缓解，遂用甲基强的松龙500 mg每日一次冲击治疗，每3天减半，后改泼尼松片口服60 mg每日一次，每周减1片，患者疼痛、乏力明显好转。

最后诊断：（1）TIO；（2）磷酸盐尿性间叶组织肿瘤(血管脂肪瘤、交界性血管内皮瘤)；（3）II型糖尿病等。

患者右大腿肿块MRI见结节样（箭头）异常信号灶，T1增强+FS示病变处高信号。

讨 论

TIO好发于成人，儿童少见。肿瘤以血管组织肿瘤、巨细胞瘤、纤维瘤等间叶组织来源的肿瘤多见，以良性为主[2], 其中血管瘤及血管内皮瘤占50%以上，其次为纤维瘤及纤维肉瘤。肿瘤大多数较隐蔽,直径多在2～ 5 cm。恶性肿瘤不足1%，以前列腺癌多见。没有肿瘤发生在实质性脏器和腹膜后。此病目前发病机制尚不完全清楚，认为与肿瘤组织过渡释放成纤维因子23（ fi broblast growth factor, FGF-23）有关[3,4]。FGF-23是目前证实的一种调磷因子，骨原细胞和成骨细胞均可产生，通过调节近端肾小管钠-磷共转运蛋白Ⅱa ( Na-PiIIa) 及影响1-α羟化酶功能而影响磷的重吸收和维生素D代谢[5]。 新近的研究还认为细胞外基质磷酸糖蛋白(matrix extracellular phosphoglycoprotein, MEPE)和分泌型卷曲相关蛋白(secreted frizzled related protein 4, sFRP-4)等也参与磷代谢的调节[6,7]，并证实FGF-23、MEPE、sFRP-4均在TIO肿瘤上丰富表达[8]，MEPEmRNA的表达与FGF23成正比, 提示MEPE可能协同FGF23在TIO肿瘤发病中起到一定作用[9]。本病典型的临床症状是骨痛、乏力，严重者出现骨折、骨骼畸形。血生化特点为低血磷、高尿磷、高碱性磷酸酶、血钙及血1, 25（OH）2D3基本正常。X 线检查可见普遍性骨质脱钙，骨量减少，假骨折线，骨小梁粗糙，尤以骨盆、腰椎、双手为著。B超、CT对肿瘤的发现和定位具有一定价值。另外，具有内分泌功能的间叶组织肿瘤细胞常表达生长抑素受体，可以通过生长抑制素衍生物99Tc-奥曲肽显像发现病灶，其有效性已被证实[10]，该方法敏感性较好，但特异性稍低；血FGF-23水平检测试剂盒已用于TIO的诊断，但其灵敏性及特异性有待验证[11]。诊断主要依据患者的临床表现及相关检验、检查，但需与以下疾病相鉴别： ①X连锁显性遗传性低血磷性骨软化症(X-linked hypophosphacemia,XLH)：主要由肾近端小管磷重吸收障碍和肠道磷吸收降低引起，其发生是由于X染色体上与内肽酶同源的磷酸盐调节因子(phosphate regulation gene with homologies to endopeptidases on the X ehromosome,PHEX)突变失活导致FGF-23和MEPE表达和或降解修饰改变，从而使FGF-23升高[12]。②常染色体显性遗传性低血磷性骨软化症(autosomal dominanthypophosphatemic rickets，ADHR) ： 是 由于FGF-23基因突变导致其蛋白降解受阻。XLH、ADHR、TIO统称低磷骨软化，但TIO是一种副肿瘤综合征，可以找到原发肿瘤，而XLH、ADHR是由基因突变引起。③原发性骨质疏松症：它是一种随年龄增长发生的一种生理退行性变，分为绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松，给予补钙磷后临床症状得到缓解。④Fanconi综合征：一般有阳性家族史，其发病机制为肾小球近端小管联合功能受损，尿有葡萄糖、氨基酸等排出[13]。⑤多发骨髓瘤：是浆细胞恶性肿瘤，瘤细胞在骨髓内克隆性增殖，引起溶骨性破坏；分泌单株免疫球蛋白，正常的多株免疫球蛋白受抑，本周蛋白随尿排出，常伴有贫血、肾衰、骨髓瘤细胞髓外浸润性损害。⑥原发甲状旁腺功能亢进症：是由于甲状旁腺本身病变（肿瘤或增生）引起甲状旁腺激素合成与分泌增多，导致血钙增高、血磷降低；临床表现为反复发作的肾结石、消化性溃疡、精神神经病变与广泛的骨吸收。⑦症状性Tarlov囊肿：是一种侵及骶管部的神经根囊肿，临床多表现为腰骶、下肢、鞍区疼痛或感觉异常，骶尾部CT、MRI能发现囊性病灶，血液生化常无异常[15]。TIO的治疗主要是切除原发肿瘤，肿瘤切除后症状和生化检查可在短期内显著改善。不能切除肿瘤时采取大剂量补钙磷、维生素D3等对症治疗。有文献[14]报道应用抗FGF-23抗体治疗X连锁低磷佝偻病小鼠模型有效，该抗体可能对TIO病人有效。本例患者为中年女性，有典型的骨痛、乏力，承重后明显，辅助检查示膝关节等承重骨骨密度降低，关节骨软化及血磷显著降低,尿磷增加，碱性磷酸酶升高，成人骨源性碱性磷酸酶（adult bone derived alkaline phosphatase, ABAP）升高；同时伴多发肿块，病检示磷酸盐尿性间叶组织肿瘤；病后患者一直接受正规抗骨质疏松治疗不能缓解，而切除肿块后血磷恢复正常，故TIO诊断明确。患者没有家族史，尿常规未见明显异常，无本周蛋白，肾功及血象未见异常，甲状旁腺激素、血钙未见异常，故可排除上述①～⑦疾病。本文结合最新TIO相关文献进行回顾分析，对常见的引起肢体疼痛、骨折的疾病进行鉴别，有助于提升临床医师对该病认识。

本例患者最先因“腰腿痛”曾按“腰椎管狭窄症、腰椎间盘突出关节炎”治疗，效果均不佳，切除肿块后虽然血磷迅速恢复正常，但临床疼痛症状于2周内未见明显好转，在予以大剂量甲基强的松龙冲击治疗之后，症状才较前明显好转。支持TIO的发生与免疫相关，与其他副肿瘤综合征相似。大量文献报道，神经系统副肿瘤综合征患者体内可测出抗-CV2、抗-Yo、抗-Tr、抗-VGCC、抗-VGPC、抗-Hu、抗-Ri、抗-Amphihysin、抗-Ma2等抗体，切除原发肿瘤后仍有必要行免疫治疗。但目前尚未见TIO相关抗体的报道。

除免疫机制TIO导致疼痛的机制，还可能与低磷血症导致的横纹肌溶解、骨质疏松相关，同时不排除低磷血症导致的周围神经病。该患者腰椎正位X片示：腰椎及骨盆广泛骨密度减低，肿瘤切除前患者正规抗骨质疏松治疗无效，并有顽固性低血磷、高ALP，肿瘤切除后，血生化指标恢复正常。此患者肌电图示周围神经损害，除与本病有关外，还需考虑与其糖尿病有关，需追踪观察以明确。

本病以疼痛、乏力起病，常首诊于神经内科、疼痛科、骨科等，易被误诊、漏诊，而诊治的正确与否可使病人的结局完全不同。

[1]郑燕芳, 陆菊明. 肿瘤相关性低磷骨软化病13例临床分析. 疑难病杂志, 2012, 11(8):630 ～ 632.

[2]Mori Y, Ogasawara T, Motoi T,et al. Tumor-induced osteomalacia associated with a maxillofacial tumor producing fi broblast growth factor 23: report of a case and review of the literature. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 2010, 109(3):e57 ～ e63.

[3]Gattineni J, Baum M. Regulation of phosphate transport by fibroblast growth factor 23 (FGF23): implications for disorders of phosphate metabolism. Pediatr Nephrol,2010, 25(4):591 ～ 601.

[4]Hautmann AH, Schroeder J, Wild P,et al. Tumor induced osteomalacia: increased level of FGF-23 in a patient with a phosphaturic mesenchymal tumor at the tibia expressing periostin. Case Rep Endocrinol, 2014,2014:729387.

[5]Larsson T, Zahradnik R, Lavigne J,et al. Immunohistochemical detection of FGF-23 protein in tumors that cause oncogenic osteomalacia. Eur J Endocrinol,2003,148(2):269 ～ 276.

[6]Shimada T, Mizutani S, Muto T,et al. Cloning and characterization of FGF23 as a causative factor of tumor-induced osteomalacia. Proc Natl Acad Sci U S A,2001,98(11):6500 ～ 6505.

[7]De Beur SM, Finnegan RB, Vassiliadis J,et al. Tumors associated with oncogenic osteomalacia express genes important in bone and mineral metabolism. J Bone Miner Res, 2002,17(6):1102 ～ 1110.

[8]姜艳, 夏维波, 孟迅吾, 等. FGF23、MEPE和sFRP4在肿瘤性骨软化症发病机制中的作用. 基础医学与临床 , 2009, 29(5):504 ～ 509.

[9]Jan DBS, Streeten EA, Civelek AC,et al. Localisation of mesenchymal tumours by somatostatin receptor imaging Lancet, 2002, 359(9308):761 ～ 763.

[10]Jiang Y, Xia WB, Xing XP,et al. Tumor-induced osteomalacia: an important cause of adult-onset hypophosphatemic osteomalacia in China: Report of 39 cases and review of the literature. J Bone Miner Res,2012,27(9):1967 ～ 1975.

[11]Takeda E, Yamamoto H, Nashiki K,et al. Inorganic phosphate homeostasis and the role of dietary phosphorus. J Cell Mol Med, 2004, 8(2):191 ～ 200.

[12]Vollbrecht J E, Rao D S. Images in clinical medicine.Tumor-induced osteomalacia. N Engl J Med, 2008,358(12):1282.

[13]Aono Y, Hasegawa H, Yamazaki Y,et al. Anti-FGF-23 neutralizing antibodies ameliorate muscle weakness and decreased spontaneous movement of Hyp mice. J Bone Miner Res, 2011, 26(4):803 ～ 810.

[14]Iguchi Y, Mori K, Koike H,et al. Hypophosphataemic neuropathy in a patient who received intravenous hyperalimentation. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2007,78(10):1159 ～ 1160.

[15]史良. 症状性Tarlov囊肿相关疼痛特征分析. 中国疼痛医学杂志, 2015, 21(7): 513 ～ 516, 520.

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.05.018

△通讯作者 sjnk_xy@aliyun.com