自体骨髓干细胞移植治疗肝硬化的系统评价

黄 河 魏 童

(新疆医科大学第五附属医院胃肠外科，新疆 乌鲁木齐 830054)

自体骨髓干细胞移植治疗肝硬化的系统评价

黄 河 魏 童1

(新疆医科大学第五附属医院胃肠外科，新疆 乌鲁木齐 830054)

目的探讨自体骨髓干细胞(BMSCs)移植技术对肝硬化的临床疗效。方法计算机检索中国知网、万方、重庆维普、PubMed、Cochrance Library五大数据库，由两名研究者分别纳入符合标准的自体骨髓干细胞治疗肝硬化的随机对照试验(RCT)试验，提取资料并进行方法学评级，采用RevMan5.3软件进行meta分析。结果共纳入10个随机对照试验(RCT)试验，566例患者。系统评价结果结果显示：ALB、TBIL、PT、PTA均有明显改善，临床症状均明显减轻(Plt;0.05)。结论自体BMSCs移植治疗肝硬化是有效的，但仍需要基础研究和大样本的随机对照试验。

自体骨髓干细胞移植；肝硬化

临床上肝硬化的治疗多以保肝、对症、支持及预防并发症等内科保守治疗为主，效果欠佳。自体骨髓干细胞(BMSCs)移植具有无排斥反应、取材方便、安全性高等优点，为肝硬化的治疗提供了一种新的方法〔1〕。BMSCs移植是一种提高肝脏再生潜能的治疗方法，具有自我更新复制和多向分化的特性。BMSCs是肝硬化时肝细胞的主要来源，可修复、补充受损的肝脏组织，并改善肝功能，在一定的诱导条件下，促进BMSCs移植后向肝细胞的诱导分化，实现肝脏的重建是完全可能的〔2〕。白蛋白(ALB)是由肝实质细胞合成的，肝硬化合并腹水或肝功能受到损害时，ALB会明显地降低，敏感度高，其检查结果可用来判断肝脏相关疾病〔3〕；总胆红素(TBIL)是直接胆红素和间接胆红素二者的总和。TBIL在诊断肝脏疾病和胆道梗阻上具有重要意义，肝硬化患者的TBIL会发生明显的增高〔4〕；凝血酶原时间(PT)是由肝脏合成的凝血因子水平决定的，肝硬化患者肝功受损时凝血因子不能正常合成，PT会偏高延长，异常率达71%；凝血酶原活动度(PTA)临床检测值lt;40%，为肝细胞坏死的肯定界限，是判断重症肝炎和肝硬化的主要指标〔5〕。ALB、TBIL、PT、PTA等检验指标的变化一定程度上反映了肝硬化患者肝脏合成和储备功能、病变严重程度及治疗预后的非常重要的指标。临床实施应用方面，采集患者的自体BMSCs，体外分离培养，通过多种途径输注患者肝脏内，观察患者临床症状和生化指标的变化情况，可了解该方法的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1检索策略 计算机检索中国知网、万方、重庆维普等中文数据库及Pub Med、Cochrane library等外文数据库相关文献，中文检索词包括“骨髓干细胞”和“肝硬化”；其相对应的英文检索词为“Mesenchymal Stromal Cells” AND “Liver Cirrhosi”，文献检索采用关键词和主题词相结合的方式，检索年限均设定为从建库到 2016 年。

1.2纳入标准 (1)文献类型为随机对照实验；(2)纳入文献中的肝硬化病例均正确诊断，并符合相关标准；(3)试验组的干预措施是自身BMSCs移植治疗，对照组采用内科保守治疗，可同时兼顾护肝对症治疗。

1.3排除标准 (1)因免疫性、药物性等其他原因引起的肝硬化；(2)研究对象为甲、丙、丁、戊型肝炎病毒重叠感染者；(3)重复性试验和报道、动物实验；(4)会议纪要、综述、讲座等文献类型及学位论文；(5)疗效指标不确切、病历信息不完整及无法获取相关原始数据的文献。

1.4资料提取及文献质量评价 由2名研究者各自独立完成文献筛选、资料提取及质量评价工作，然后相互复核，减少相关文献的误排率，意见分歧时由双方共同讨论决定，严格按照纳入排除标准进行文献筛选，并建立文献资料提取表，提取资料主要包括：文献题目、发表日期、第一作者、样本量、干预措施、结局测量指标、文献来源等资料，并对文献进行质量评价。评价指标包括随机分配原则、分配隐藏、参与人员的盲法、结果的盲法、数据的完整性、报告的选择性等。

2 结 果

2.1文献检索结果 按照上述检索策略和资料收集方法，共搜索到相关文献793篇，去除重复文献后得到300篇，通过阅读文献题名、浏览摘要及查看文章信息后，排除研究对象和诊断方法与本研究标准不符的文献235篇，初筛后对符合标准的65篇文献进行全文阅读，按纳入标准及数据完整性进行筛选，最终纳入meta分析的研究共10篇〔6～15〕，共566例患者，见图1。

图1 文献检索结果图

2.2纳入研究的基本特征 主要包括作者、发表年限、研究病例数、结局指标等，纳入研究的基本特征。见表1。

2.3纳入研究的方法学质量评价 按照质量评价标准对本次纳入文献进行评价，选择随机分配原则、分配隐藏、参与人员的盲法、结果的盲法、数据的完整性、报告的选择性等6条标准进行评价。见图2。

2.4纳入研究结果

2.4.1血清ALB水平 8个文献〔6，9～15〕报道了自身BMSCs移植后ALB水平的变化，各研究结果之间存在统计学异质性(I2=72%)，采用随机效应模型进行分析，结果显示，ALB水平较移植前有统计学差异〔P=0.02，MD=2.50，95%CI(0.40～4.59)〕。见图3。

表1 纳入研究的基本特征

CHE：胆碱酯酶，AST：谷草转氨酶，FIB：纤维蛋白原

图2 方法学质量评价结果

图3 ALB统计学结果

2.4.2TBIL水平 7个文献〔6,9～13,15〕报道了自身BMSCs移植后TBIL水平的变化，各研究结果之间统计学异质性较小(I2=36%)，采用固定效应模型分析后发现ALT水平较移植前有统计学差异〔Plt;0.001，MD=-11.97，95%CI(-12.83～-11.10)〕。见图4。

图4 TBIL统计学结果

2.4.3PT水平 4个研究〔9～11,13〕报道了自身BMSCs移植后PT水平的变化，各研究之间不存在统计学异质性(I2=0%)，采用固定效应模型分析后发现PT水平较移植前有统计学差异〔P=0.04，MD=-0.98，95%CI(-1.89～-0.06)〕。见图5。

图5 PT统计学结果

2.4.4PTA 5个研究〔6,8,12,14,15〕报道了自身BMSCs移植后PTA水平的变化，各研究之间统计学异质性较小(I2=17%)，采用固定效应模型分析后发现PTA水平较移植前有统计学差异〔P=0.02，MD=2.34，95%CI(-0.32～4.36)〕。见图6。

图6 PTA统计学结果

3 讨 论

肝硬化在代偿期常有肝炎临床表现，失代偿期常有肝功损害及门脉高压症候群。肝硬化最常见的并发症为上消化道出血，而最常见的死亡原因是肝性脑病〔16〕。由于组织结构紊乱而致肝功能障碍，肝细胞的再生能力丧失，病程难以逆转，目前尚无根治方法。临床对于治疗肝硬化患者多采用以保肝、降酶、退黄等手段为主的支持治疗，同时使用降低门脉压力药物。肝硬化的预后与病因、肝功能代偿程度及并发症有关，自体BMSCs的应用明显改善了其预后。

BMSCs来源充足，自体取材，增殖能力强，是体内外均有极强分化潜能的BMSCs。在一定环境下，BMSCs可分化为肝干细胞，进一步分化为肝细胞，是肝硬化时肝细胞的主要来源。自体BMSCs是将患者自己的骨髓中的干细胞通过细胞生物学方法提取出来，经体外分离后将其植入患者肝脏内，有利于加速内源性肝细胞的增殖，加快肝细胞的恢复〔17〕。肝硬化经自体BMSCs移植治疗后，AST、TBIL、DBIL、PT 逐步降低，ALB、PA、PTA 逐渐升高，TBIL较对照组明显降低，表明干细胞移植后肝脏代谢功能提高，乏力、腹胀、黄疸等临床症状及体征改善显著，ALB和PT的改善表明干细胞移植后肝脏合成蛋白的能力提高，有利于肝硬化腹水患者的治疗〔18〕。

自体BMSCs移植作为新兴的种子细胞来源，在肝硬化的治疗方面具有良好的应用前景，但是目前仍存在许多尚未解决的问题，比如缺乏对人体无损害又便于跟踪的特异性移植细胞标记物；在临床应用方面，移植方式、移植细胞的最佳数量、长期疗效和安全性有待探讨。在今后的研究当中，大样本随机对照试验对明确BMSCs作用机制会起到进一步的明确作用，随着自体BMSCs移植技术的逐步完善，为临床治疗肝硬化患者带来新的希望。

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〔2017-05-11修回〕

(编辑 袁左鸣)

R44

A

1005-9202(2017)22-5646-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.074

1 新疆医科大学第五附属医院血管肿瘤介入科

黄 河(1979-)，男，硕士，主治医师，主要从事胃肠肿瘤研究。