左炔诺孕酮宫内缓释系统与口服孕激素治疗子宫内膜增生症疗效Meta分析

金 鑫 苑春莉 韩珊珊

(吉林大学第一医院普通妇二科，吉林 长春 130021)

左炔诺孕酮宫内缓释系统与口服孕激素治疗子宫内膜增生症疗效Meta分析

金 鑫 苑春莉 韩珊珊

(吉林大学第一医院普通妇二科，吉林 长春 130021)

目的应用meta分析评估左炔诺孕酮宫内缓释系统(曼月乐)与口服孕激素治疗子宫内膜增生症(EH)的临床疗效。方法检索国内外数据库，纳入曼月乐和口服孕激素治疗EH的随机对照试验，对所纳入文献进行质量评估，并使用RevMan5.3 软件进行统计学分析。结果曼月乐组术后子宫内膜逆转率显著高于口服孕激素组(Plt;0.1)。结论与传统口服孕激素相比，曼月乐是一种安全、有效、保守性的治疗EH的手段。

子宫内膜增生症；左炔诺孕酮宫内缓释系统；孕激素；随机对照试验；Meta分析

子宫内膜增生症(EH)是导致女性，尤其是围绝经期女性异常子宫出血的常见原因之一。其特征在于子宫内膜腺体增生，以致子宫内膜腺体与间质比值发生改变，比值增大(gt;1∶1)。国际妇科病理协会(ISGP)依照增生腺体的结构和是否存在不典型细胞将子宫内膜增生症分为4类：单纯性增生(SH)、复杂性增生(CH)、单纯性不典型增生(SAH)及复杂性不典型增生(CAH)。世界卫生组织(WHO)将子宫内膜增生性病变分为2类：增生不伴不典型性、子宫内膜不典型增生/子宫内膜样上皮内瘤变(AH/EIN)。虽对此疾病认识已久，但尚未有明确的规范诊疗指南，治疗原则的选择主要取决于患者年龄、有无不典型细胞、生育要求、手术治疗的风险。由于传统口服孕激素服药时间长，全身副反应大，故患者的依从性差〔1〕。左炔诺孕酮宫内缓释系统(曼月乐)是一种宫内避孕药具，但近年来曼月乐在避孕以外的妇科领域中应用越来越广泛，如EH引起的月经过多〔2〕。本研究通过Meta分析评价曼月乐和口服孕激素治疗EH的有效性。

1 资料与方法

1.1文献纳入和排除标准 纳入标准：①与曼月乐和口服孕激素相关的随机对照试验(RCT)，无论是否采用盲法。②研究对象为病理诊断(分段诊刮、刮宫、宫腔镜下内膜活检)为EH。③研究包括不同种类的孕激素或不同剂量，但是，只提取最高疗效孕激素的相关数据。④评价指标。子宫内膜逆转有效：随访期间内膜组织病理，腺体明显萎缩、间质蜕膜化、呈增殖期、分泌期、萎缩样改变；治疗后病理分级比治疗前降级。无效：组织病理检查仍保持原有病变或进一步加重，甚至进展为子宫内膜癌。排除标准：①非随机的回顾性临床试验；②病例。纳入研究前确诊为恶性病变、纳入研究前近3个月使用激素治疗、对放置曼月乐和口服孕激素有严重禁忌证的患者。③肝肾功异常。④在线不能获得全文的文章，数据不全的文献。

1.2文献检索 电子检索2010～2016年PubMed数据库、中国知网(CNKI)、万方数据库、维普数据库(VIP)、CBMdisc数据库等发表的关于曼月乐和口服孕激素治疗EH的RCT。手工检索相同年限中的相关会议记录及报道。同时对参考文献进行文献追溯。英文检索词包括：endometrial hyperplasia；levonorgestrel-releasing intrauterine system；progestins；progestogens；randomized trialsMiren。中文检索词包括：EH，左炔诺孕酮宫内缓释系统，孕激素，随机对照试验。

1.3文献筛选 由2位研究者独立评价符合纳入标准的文献，阅读全文，排除重复和数据不全的文献，交叉核对。

1.4文献质量评价标准 应用Cochrance协助网提供的偏倚风险评估工具行文献质量评价〔3〕。根据“低风险”、“高风险”、“不清楚”对纳入随机序列生成、分配隐藏、研究者和受试者施盲、研究结局盲法评价、数据是否完整性、是否选择性报告研究结果及其他偏倚7项进行评估。文献质量分为4个等级，分别为高、中、低、极低。

1.5统计学方法 采用Review Manager5.3软件提供χ2检验和Peto法来分析异质性及其大小。①若Pgt;0.1，I2lt;50%，则认为各研究之间同质性好，选用固定效应模型；②若P≤0.1，I2gt;50%，表示纳入研究间存在异质性高，则采用随机效应模型。

2 结 果

2.1检索结果 共纳入10篇RCT文献，803例EH患者中曼月乐组398例，口服孕激素组405例。纳入文献的基本情况见表1。

2.2文献质量评估 文献依次从纳入随机序列生成、分配隐藏、研究者和受试者施盲、研究结局盲法评价、数据是否完整性、是否选择性报告研究结果及其他偏倚进行评估，见图1。

表1 曼月乐与口服孕激素治疗EH的一般资料(n)

图1 文献质量评价结果

2.3曼月乐与口服孕激素治疗单纯性增生后子宫内膜逆转的比较 7个研究〔4，7～9，11～13〕共340例患者，其中曼月乐组166例，口服孕激素组174例，子宫内膜单纯性增生研究间存在同质性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效应模型，分析结果表明两种治疗方式治疗子宫内膜单纯性增生后子宫内膜逆转差异显著(OR=2.68，95%CI为1.25～5.73，P=0.01)，见图2。

2.4曼月乐与口服孕激素治疗复杂性增生后子宫内膜逆转的比较 4个研究〔8，9，11，13〕共265例患者，其中曼月乐组134例，口服孕激素组131例，子宫内膜复杂性增生研究间存在同质性(P=0.86，I2=0%)，采用固定效应模型，分析结果表明两种治疗方式治疗子宫内膜复杂性增生后子宫内膜逆转差异显著(OR=3.31，95%CI为1.62～6.74，P=0.001)，见图3。

图2 曼月乐与口服孕激素治疗子宫内膜单纯性增生后子宫内膜逆转率的比较

图3 曼月乐与口服孕激素治疗子宫内膜复杂性增生后子宫内膜逆转率的比较

3 讨 论

EH与缺乏孕激素拮抗受长期雌激素刺激有关，相关因素是卵巢产生大量的雌激素和雌激素替代治疗。其危险在于具有恶变倾向，演变过程是连续的，大量病理实践证实gt;21%子宫内膜癌病例同时合并不同程度的各类增生，在内膜样腺癌中的比例达到43%左右〔14〕。不典型增生者致内膜癌的危险性比非不典型增生高14倍〔15〕。目前临床常用的治疗方法为口服孕激素、曼月乐和手术治疗。曼月乐主体呈T形，纵臂含52 mg左炔诺酮，持续、恒定释放20 μg/24 h左炔诺酮直接进入宫腔。宫腔内黏膜局部浓度很高，腺体到基底层药物浓度呈递减，进入血浆中的浓度很低，直接诱导加速子宫内膜腺体萎缩及间质蜕膜化；抑制子宫内膜雌孕激素受体的表达，降低子宫内膜雌孕激素的敏感性。曼月乐对内膜的局部抑制作用是可逆转的，对卵巢正常周期无明显作用，月经和生育功能在环取出后可立即恢复。曼月乐与传统孕激素比较，给药方式产生变化，从口服给药、全身分布转变为局部用药。

本文结果显示：治疗后曼月乐组子宫内膜逆转率高于口服孕激素组。曼月乐操作简单，且持续时间长(有效期5年)，不良反应少。本研究的局限性在于所纳入的研究数量较少、文献质量等级低、本文检索的文献仅包括中文和英文，未完全包括所有语种。

1张红霞.月经过多型排卵性功血子宫内膜形态学改变及宫腔镜下选择性内膜切除术的疗效观察〔D〕.石家庄：河北医科大学，2011.

2刘 彤，谢 峰，沈霞光.左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗子宫腺肌 病临床研究〔J〕.中国临床医生，2013；41(12)：59-61.

3Higgins J，Green S.Cochrane collaboration：cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0〔EB/OL〕.www.cochrane-handbook.org.

4聂 莉，章柏花，江丽琴，等.孕激素及左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗子宫内膜增生症疗效观察〔J〕.中华实用诊断与治疗杂志，2012；26(10)：1007-8.

5李 磊.左炔诺孕酮宫内缓释系统及孕激素治疗子宫内膜增生症的疗效比较〔J〕.实用妇科内分泌电子杂志，2016；3(7)：81-2.

6李坚雄.宫腔镜对曼月乐治疗复杂性子宫内膜增生症的疗效评估〔J〕.中外医学研究，2013；11(21)：40-1.

7Abdelaziz AM，Abosrie M.Levonorgestrel-releasing intrauterine system is an efficient therapeutic modality for simple endometrial hyperplasia〔J〕.J Am Sci，2013；9(11)：417-24.

8Abu Hashim H，Zayed A，Ghayaty E，etal.LNG-IUS treatment of non-atypical endometrial hyperplasia in perimenopausal women：a randomized controlled trial〔J〕.J Gynecol Oncol，2013；24(2)：128-34.

9Dolapcioglu K，Boz A，Baloglu A.The efficacy of intrauterine versus oral progestin for the treatment of endometrial hyperplasia.A prospective randomized comparative study〔J〕.Clin Exp Obstet Gynecol，2013；40(1)：122-6.

10Behnamfar F，Ghahiri A，Tavakoli M.Levonorgestrel-releasing intrauterine system (Mirena) in compare to medroxyprogesterone acetate as a therapy for endometrial hyperplasia〔J〕.J Res Med Sci，2014；19(8)：686-90.

11Orbo A，Vereide A，Arnes M，etal.Levonorgestrel-impregnated intrauterine device as treatment for endometrial hyperplasia：a national multicentre randomised trial〔J〕.BJOG，2014；121(4)：477-86.

12Ismail MT，Fahmy DM，Elshmaa NS.Efficacy of levonorgestrel-releasing intrauterine system versus oral progestins in treatment of simple endometrial hyperplasia without atypia〔J〕.Reprod Sci，2013；20(1)：45-50.

13El Behery MM，Saleh HS，Ibrahiem MA，etal.Levonorgestrel-releasingintrauterine device versus dydrogesterone for management of endometrial hyperplasia without atypia〔J〕.Reprod Sci，2015；22(3)：329-34.

14周先荣.诊断子宫内膜增生过长的影响因素及其与子宫内膜癌的关系〔J〕.实用妇产科杂志，2007；23(11)：650-1.

15Scully RE，Bonfiglio TA，Kurman RJ，etal.Histological typing of female genital tract tumors〔M〕.New York：Springer-Verlag，1994：13-31.

〔2016-11-19修回〕

(编辑 王一涵)

R711.74

A

1005-9202(2017)22-5676-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.087

苑春莉(1972-)，女，副教授，硕士生导师，主要从事妇科疾病研究。

金 鑫(1991-)，女，硕士，主要从事妇科常见病研究。