药物合成结晶技术探讨

汤春燕+杨斌+李丽丽+殷春锦

摘 要： 随着医药行业的进步，药物生产技术得到了有效的发展。药物合成结晶，是一类关键的技术，主要是在药物合成后，利用结晶技术，处理合成的药物，保障药品的医疗质量。药物合成结晶，一直是医药行业比较关注的技术项目，直接关系到药物的生产效益。由此，本文主要探讨药物合成结晶技术中的几点内容。

关键词： 药物；合成；结晶；技术

药物合成结晶，是医药制造中的核心技术，属于医学领域中的研究重点。结晶处理，是指药物在饱和溶液从高温到低温过程中，逐渐析出的技术处理，获取药物合成的晶体。正常的温度条件下，药物活性有着明显的不同，而药物活性，决定了疗效，药物合成结晶技术，有利于提高药物活性，去除药物中的混合杂质，促使药物能够充分发挥对应的疗效。

一、药物合成结晶分析

药物合成结晶的技术原理是固液分离，是指在药物合成后，采用结晶处理的方法，分离溶液中的药物成分。药物合成结晶技术具有精细化的特征，通过结晶，分离并提纯合成的药物，提高药品的药效。制药工业对药物纯度的要求逐渐提高，与此同时也增加了药物结晶时的技术压力，在药物合成结晶技术实践的过程中，必须严格按照结晶技术的规范，实行药物的结晶生产，保障药品的质量和有效性，体现药物合成结晶的技术作用。

二、药物合成结晶过程

本文以某药物合成结晶为例，探讨结晶的过程，主要从溶解度曲线、介稳区宽度以及结晶动力学3个方面进行分析，如下：

1、测定溶解度曲线

药物合成结晶技术中的溶解度曲线，通过测定的方法，选择适合结晶的溶解度[1]。该案例中，需要专门测定出溶解度曲线，取三角瓶，加入溶剂，密封，在恒温水浴条件下，实行测定。测定期间，溶剂使用过量，待固液相平衡后，静止24h，用滴管吸取溶液上层的饱和清液，滴入到量瓶内，经过稀释，定容后，测定吸光度，计算溶剂含量，绘制溶解度曲线。

2、测定介稳区宽度

藥物合成结晶过程中，介稳区宽度，用于研究结晶时溶液过饱和度和结晶体的关联。介稳区宽度，实际是指结晶体中，超溶解度曲线到溶解度曲线的距离，将其作为界限，可以保障结晶的稳定性，以免药物合成结晶出现不稳定的操作，保障药物合成结晶的质量。药物合成结晶的过程中，很容易受到晶体、温度、搅拌力度等因素的影响，测定出介稳区宽度，有利于提高药物合成结晶的水平。测定时，选择药物合成结晶时使用的饱和溶液，放置到三角瓶内，同样采用水浴的条件，调节冷却水，控制温度变化的速率，饱和溶液要在高于恒定温度的条件中，恒温维持10min，之后快速冷却，冷却到饱和温度时，要把相同药物结晶体，放入到溶液内，待溶液溢出大量晶体时，记录冷却的温度数据，该温度与饱和温度的最大差值，可以绘制出超溶解曲线，根据溶解度曲线，测定出介稳区宽度。

3、研究结晶动力学

药物合成结晶技术中，悬浮密度、过饱和度、粒度，是研究结晶动力学的三要素，在此基础上，才能保障药物合成结晶的速率及稳定性[2]。悬浮密度，是指在单位体积的溶液中，可析出的药物结晶体质量综合，其决定着药物合成结晶的速率，上述案例中，专门把悬浮密度，做为药物合成结晶的重点，参考测定的数值，控制药物合成结晶的过程，确保药物合成结晶处于最佳的状态。过饱和度，用于研究药物合成晶体在结晶时的溶液体系，以此来确定结晶所用的溶液。案例内，测定药物合成结晶粒度参数时，采用粒度分析仪，直接检测出药物结晶体的力度大小，以及结晶时的分布状态。

三、药物合成结晶技术

1、结晶技术

制药行业中，药物合成结晶技术，可以分为两种技术方法，分别是近平衡态结晶和远平衡态结晶。

近平衡态结晶，是指在近平衡态的条件下，为药物合成提供结晶机制。在近平衡态条件下，药物合成后，经过结晶技术处理后，可以是非均匀的结晶体，也可以是均匀的结晶体。药物合成结晶的空间区域中，均匀的结晶体的出现概率相同，能够均匀排列，实际近平衡态条件中，药物合成结晶受到多项因素的影响，很难出现均匀结晶，基本是不均匀的结晶状态，药物合成结晶时，需要借助外部质点，如：容器壁，促使药物结晶体，能够依附到介质表面，药物结晶体，可以逐层排列在介质表层。药物合成结晶时，重点考虑外部质点的影响，一般情况下，为了提高药物合成结晶的技术水平，会选择粗糙的界面体，促进药物结晶体的生长，如果想要获取光滑的结晶药物，可以采用细腻的介质。

远平衡态结晶，打破了平衡状态的结晶体系，具有足够的稳定性[3]。例如：药物合成结晶技术中，采用高饱和度的生长体系，结晶前期，根据药物合成的状态，向生长体系中，填充溶质，溶质会破坏原有的平衡态，溶质的浓度变化，改变了生长周期，随着溶质周期变动，生长体系的表层张力也出现了变化，产生了结晶的作用力，药物结晶体，会在周期张力的作用下，向着远离生长体系中心点的位置移动，整体向外扩散，在生长体系范围内发生的扩散，会带动药物结晶后的小晶体运动，形成大量的结晶体。

2、技术控制

药物合成结晶技术受到很多因素的干扰，容易破坏结晶体的药效，采取技术控制的方法，把控药物合成结晶的过程，从结晶技术的根本出发，优化结晶的过程。技术控制，也就是优化的过程，汇总影响药物合成结晶的因素，调整并优化此类因素，避免其影响结晶的过程，尽量为药物合成结晶，提供近平衡态的条件，加快结晶成核的效率，近平衡态促进结晶成型，而远平衡态会改变设置的聚集方式，因此，采用技术调优的方法，控制结晶的过程，提高药物合成结晶的效率和质量。

3、新技术应用

药物合成结晶的技术种类很多，在制药行业的发展带动下，药物合成结晶中出现了新技术，比较常见的有准乳化结晶技术，此类新技术，为药品合成结晶，提供了非均匀的成核方式，促使溶液分散后，在连续液体中，析出药品合成的晶体。药物合成结晶的新技术中，逐渐出现了微重力结晶、高通量结晶等方法，主要是提高药物合成结晶的速率，保障药物合成后结晶处理的效果。

结束语：

药物合成后的结晶处理，属于不能忽视的技术，在制药过程中，应该意识到药物合成结晶的重要性。结晶技术在药物合成后，有利于获取纯品药物，在药物合成结晶技术中，积极引入先进的科学技术，以此来提高药物合成结晶的水平，保障药物合成结晶的高效性，满足制药行业的基本需求。

参考文献

[1]周志茂.氨噻肟酸结晶过程研究[D].北京化工大学，2011.

[2]罗斌.抗肿瘤药物氯尼达明的合成及其结果晶过程研究[D].重庆大学，2006.

[3]阚晓臣.浅谈药物合成结晶技术分析与探讨[J].生物化工，2016，2（02）：69-70+73.endprint