艾塞那肽联合二甲双胍治疗新诊断超重或肥胖2型糖尿病的疗效及后续观察

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(1.海南边防总队医院内科，海南 海口 570208；2.海南省人民医院内分泌科)

·临床医学·

艾塞那肽联合二甲双胍治疗新诊断超重或肥胖2型糖尿病的疗效及后续观察

何煦芳1，全会标2*，魏伟平2，张华川2，陈道雄2，方团育2，陈开宁2

(1.海南边防总队医院内科，海南 海口 570208；2.海南省人民医院内分泌科)

目的评估艾塞那肽联合二甲双胍治疗新诊断超重或肥胖2型糖尿病(T2DM)患者的疗效及安全性，以及停用艾塞那肽12周后患者各项指标的变化。方法选取新诊断超重或肥胖T2DM患者50例为研究对象，检测治疗前及艾塞那肽联合二甲双胍治疗12周后患者体重、血糖、C肽、胰岛素、脂联素、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF-α)及抵抗素以及其他血液生化指标，而后停用艾塞那肽12周，再重复检测上述指标。结果艾塞那肽联合二甲双胍治疗改善了患者胰岛素抵抗和分泌功能，有效降低患者血糖(P<0.01)，安全性好，低血糖发生率低，同时可减轻患者体重(P<0.01)，升高患者脂联素水平(P<0.05)，降低CRP(P<0.05)、TNF-α(P<0.01)及抵抗素水平(P<0.05)。即使停用艾塞那肽12周，患者体重也没有明显反弹(P>0.05)，除血糖较前稍升高外(P<0.01)，其余指标无显著变化。结论对新诊断超重或肥胖T2DM患者，艾塞那肽联合二甲双胍是安全、有效、优化的治疗方案，并且对患者体重及胰岛素抵抗的改善可产生一定的后续效应。

2型糖尿病； 肥胖； 艾塞那肽； 二甲双胍

近年来，中国糖尿病患病率迅速升高，20岁以上人群糖尿病患病率达到9.7%。随着经济的发展和人民生活水平的提高，超重和肥胖的人群明显增加。肥胖与胰岛素抵抗密切相关，是引发糖代谢紊乱的重要因素之一。肥胖的2型糖尿病患者可产生更多的游离脂肪酸、炎症物质，加剧胰岛素抵抗，加重胰岛细胞的负担[1]，但有研究表明，肥胖T2DM患者通常具有较好的胰岛分泌功能，因此与非肥胖者相比，肥胖患者在改善胰岛细胞功能方面有更大的潜力[2]。近年来胰高血糖素肽-1(GLP-1)成为糖尿病治疗研究的热点，艾塞那肽(exenatide)是首个被美国食品及药物管理局(FDA)批准用于临床的GLP-1受体激动剂，艾塞那肽具有一药多效的临床特点，呈葡萄糖依赖的方式降血糖、单药使用极少发生低血糖，还可以降低T2DM患者的体重，改善脂代谢和改善胰岛功能[3]，经典降糖药物二甲双胍在降糖同时不增加体重，亦可改善患者的脂代谢，因此，本文采用艾塞那肽联合二甲双胍的方案，观察该联合治疗方案对新诊断超重或肥胖T2DM患者的疗效以及后续停用艾塞那肽后患者各指标的变化，以寻求针对这部分人群早期最合适的优化降糖方案。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2012年2月～2015年8月在海南省人民医院内分泌科和海南边防总队医院就诊的新诊断2型糖尿病患者50例为研究对象。纳入标准：2型糖尿病诊断标准符合1999年WHO糖尿病诊断标准，体质指数(BMI)≥24 kg/m2，腰围男性>90 cm、女性>85 cm，糖化血红蛋白(HbA1c)为7.0%～10.0%，未接受过降糖药、降脂药物治疗，肝、肾功能正常。排除标准：高血压未能控制；存在严重心脏病、血液或任何可能影响试验结果的疾病或药物；孕妇、哺乳期、有妊娠计划的妇女及近期曾有应用减肥药物者。

1.2方法由专职人员对患者进行饮食、运动教育，培训指尖血糖监测、艾塞那肽(商品名：百泌达，剂型为5 μg与10 μg)及胰岛素注射技术，不良事件、低血糖事件识别及处理并正确记录。在饮食控制，适量锻炼的基础上，50例患者均一开始就给予艾塞那肽联合二甲双胍(Metformin，MET)治疗。二甲双胍(商品名：格华止，施贵宝公司)0.5 (每天2次，早晚餐后服用)；艾塞那肽(商品名：百泌达，美国礼来制药公司)开始5 μg ，每天2次，早、晚餐前60 min内皮下注射4周，接着10 μg， 每天2次，早、晚餐前60 min内皮下注射8周，治疗12周后，停用艾塞那肽继续二甲双胍0.5 (每天2次，早晚餐后服用)治疗12周。

观察指标：(1)体重指标：所有研究对象分别在治疗前、治疗后4、8、12、24周检测体重、腰围和身高，计算BMI。(2)实验室指标：所有研究对象分别在治疗前、治疗后4、8、12、24周检测：① 血脂全项、肝肾功能、空腹血糖、餐后2小时血糖、空腹胰岛素、空腹C肽及餐后2小时胰岛素、餐后2小时C肽、糖化血红蛋白。所有生化检查均在BeckmanAU5400自动分析仪(美国贝克曼公司)上完成，采用比色法检测LDL-C、HDL-C，酶法检测TC、TG、ALT、AST、BUN、Cr和静脉血糖。 HbA1c采用免疫聚集法(美国BAYER公司DCA2000HbA1c测定仪及HbA1c试剂盒)。② 按HOMA模型计算胰岛素抵抗指数HOMA-IR=(FINS×FBG)/22.5和胰岛素分泌指数HOMA-IS=20×FINS/(FBG-3.5)。③ 炎症因子：采用酶联免疫法测定CRP、抵抗素、脂联素和TNF-a。

2 结 果

2.1人口统计学及临床特征共50例受试者符合人选条件，均为初发2型糖尿病。年龄 48±10岁，共48例完成临床观察(男/女：25/23例)。退出试验的2例均因反复出现恶心、呕吐无法耐受继续用药，于第2周中止试验。

2.2体重指标12周时，受试者BMI较前明显下降(P<0.01)，45例体质量减轻达(3.2±1.6)kg，3例体质量无明显变化，无受试者体质量增加；停用艾塞那肽12周后(24周时)，受试者BMI与12周时比较，有下降趋势，但差异无显著性(P>0.05)。

2.3 HbA1c、血糖比较经治疗12周后，患者血糖控制理想，治疗后FPG、2hPG、HbA1c均较前显著下降(P均<0.01)；停用艾塞那肽12周后(24周时)，FPG、2hPG、HbA1c均较前上升，差异有显著性(P均<0.01)。见表1。

2.4血脂的比较经12周的治疗后患者的血脂代谢紊乱得到改善，治疗后的TG、TC、LDL较治疗前降低(P<0.05)，HDL较治疗前无显著差异(P>0.05)；停用艾塞那肽12周后(24周时)，TG、TC、LDL较12周时有上升趋势，但差异无显著性(P>0.05)，HDL较12周时无变化(P>0.05)。

2.5胰岛功能比较治疗12周后空腹胰岛素水平较前有所下降，但差异无显著性(P>0.05)，治疗后空腹C肽水平及餐后2小时C肽水平较治疗前无明显改变(P>0.05)。胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)较前下降，差异有显著性(P<0.05)，胰岛素分泌指数(HOMA-Is)较前升高，差异有显著性(P<0.05)。

停用艾塞那肽12周后(24周时)：空腹胰岛素水平、空腹C肽水平及餐后2小时C肽水平较12周时无明显改变(P>0.05)。胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)较12周时上升，差异有显著性(P<0.05)，胰岛素分泌指数(HOMA-Is)较12周时下降，差异有显著性(P<0.05)。

2.6炎症因子改变治疗12周后脂联素水平较前上升(P<0.01)；C反应蛋白水平下降(P>0.05)；抵抗素水平下降(P<0.01)；TNF-a水平下降(P<0.01)。停用艾塞那肽12周后(24周时)：脂联素、抵抗素、CRP水平与12周时比较，差异无显著性(P>0.05)，但TNF-a水平升高(P<0.05)。

2.7安全性50例患者中共4例发生12例次低血糖事件(低血糖事件：血糖≤3.9 mmol/L，无论是否有低血糖症状，或出现低血糖症状，但没有测血糖)，无重大低血糖事件发生(严重低血糖事件：血糖≤2.8 mmol/L，无论是否有低血糖症状，或出现了严重低血糖症状，需要旁人帮助，出现意识障碍等神经系统表现)。9例(34%)患者出现轻中度消化道反应，最常见为恶心(22%)，其次为腹胀(16%)，腹泻(4%)，多以用药初始时明显，随着用药时间的延长，症状不同程度的缓和或消失。治疗过程中未观察到淀粉酶、脂肪酶、肝肾功能的明显改变。

表1 2型糖尿病患者在不同时间各项指标的比较

与同指标治疗前比较，a:P<0.01，b:P<0.05；与同指标治疗12周时比较，c:P<0.01，d:P<0.05；FBG:空腹血糖；2hPG:餐后2小时血糖；HbAlc:糖化血红蛋白；BMI:身高体重指数；TG:甘油三酯；TC:总胆固醇；HDL:高密度脂蛋白；LDL:低密度脂蛋白；Fins:空腹胰岛素；HOMA-IR:胰岛素抵抗指数；HOMA-IS:胰岛素分泌指数

3 讨 论

肥胖是2型糖尿病发生发展的独立环境危险因素，肥胖诱发的高胰岛素血症，脂代谢紊乱，全身炎症状态是促进胰岛素抵抗发生发展的重要因素[1，4]。目前我国现有2型糖尿病患者中约有58.3%的患者超重[5]。研究发现[3]，在初发的T2DM患者中，肥胖患者虽然处于更强的胰岛素抵抗状态，但胰岛分泌功能通常优于非肥胖者，在改善胰岛细胞功能方面潜力更大。因此，在控制血糖的同时能最大限度地控制体重，改善胰岛素抵抗、延缓β细胞功能衰退将成为肥胖型的T2DM患者治疗的理想方案。

胰高糖素样肽-1(GLP-1)是一种进食后肠道分泌的激素，具有增强葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，降低胃排空速率、促进饱食感等多种生理活性，以调节血糖代谢。艾塞那肽治疗除了可帮助糖尿病患者更好地控制血糖外，还可改善胰岛β细胞功能，刺激胰岛β细胞的增殖与分化[6-7]。二甲双胍可改善糖代谢，增加胰岛素敏感性，同时有不增加患者体重，改善脂代谢等作用，是肥胖T2DM患者的一线降糖药物。本研究联合艾塞那肽与二甲双胍对肥胖初发2型糖尿病患者进行治疗，结果显示，联合治疗12周后，患者的FPG、2hPG及HbA1c明显下降，餐后2小时血糖的降低幅度大于空腹血糖，可能与艾塞那肽的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌作用以及延缓胃排空、降低食欲等作用有关[8]。治疗过程中仅4例(9%)发生低血糖事件，无重大低血糖事件发生，提示该治疗方案安全性较好。12周的治疗虽然对空腹C肽水平无明显改善，餐后2小时C肽水平有轻度升高趋势，差异无统计学意义，但胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)较前明显降低，胰岛素释放指数(HOMA-IS)较前升高，提示联合治疗减轻胰岛素抵抗，增加机体对胰岛素的敏感性，提高外周组织对胰岛素的使用效率。

艾塞那肽治疗可显著降低患者的体重、BMI及腰围，这种作用在治疗的第2周就开始显现， 且这种降低体重的作用与患者基线时的体重指数(BMI)呈正相关，在超重及肥胖患者中表现更明显[9-12]。患者的TG、TC、LDL均有降低，提示该治疗方案还可以在一定程度上改善血脂代谢紊乱，与国外研究相符[12]。降低体重可减轻胰岛抵抗，减少胰岛β细胞的负担，增加外周组织对胰岛素的敏感性，血脂的改善可以减少脂毒性对胰岛功能的损伤，延缓胰岛β细胞的衰竭。

近年来研究发现脂肪组织不仅可以作为能量储存器官，还可以分泌激素以及多种生物活性物质[13]。脂联素对糖、脂代谢有影响，与胰岛素抵抗、动脉粥样硬化有密切联系[14-17]，改善胰岛分泌功能[18]。艾塞那肽可以通过促进脂联素的合成，抑制CRP的生成[19-20]，从而增加小鼠胰岛β细胞的数量。二甲双胍治疗对脂联素分泌的影响，目前尚存在争议[21]，但Adamia[22]认为其对脂联素有改善作用。本研究中，经过12周艾塞那肽联合二甲双胍的治疗后，体内脂联素的水平较前显著增加。本研究还发现，艾塞那肽联合二甲双胍的联合治疗可以降低抵抗素和TNF-a水平，与国外研究相符[23-24]。

国外有研究表明，艾塞那肽联用二甲双胍的方案在血糖、体重、血脂等各方面获益要明显优于单用二甲双胍，且单用二甲双胍对于炎症因子影响不大，进一步证实了艾塞那肽在该治疗方案中所起的主导地位[23]。本文观察了停用艾塞那肽，单用二甲双胍治疗12周后患者的各项指标，结果显示，停用艾塞那肽后，患者的整体血糖水平较前升高，体重虽有上升趋势，但差异没有统计学意义，C肽水平较前无明显变化，TG，TC，LDL较前有上升趋势但无统计学意义，HDL无明显变化，炎症因子方面，除TNF较前升高外，脂联素、抵抗素、CRP均较前无明显变化。而上述指标的稳定，则为患者进一步调整降糖方案奠定了坚实的基础，也为患者带来更为长久的获益。

综上所述，对于肥胖的初发的2型糖尿病患者，经过艾塞那肽联合二甲双胍的治疗，可带来良好的血糖控制，其胰岛β细胞功能、脂代谢紊乱、体重均可获得持久改善，该方案可通过调节部分脂肪因子，以达到改善胰岛素抵抗的作用，而上述的获益，即使在停用艾塞那肽后仍可以在一定时间内持续存在。

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Observationoncombinationofexenatideandmetformintreatingnewly-diagnosedtype2diabeticpatientsthatareoverweightorobese

HE Xufang,Quan Huibiao,Zhang Huachuan,et al

(DepartmentofInternalmedicine,HainanfrontiercorpshospitalofArmedPolice，Haikou570208，Hainan，China)

ObjectiveObjective This study evaluates the efficacy and safety of combination of Exenatide and metformin in the treatment of newly-diagnosed type 2 diabetic patients with overweight or obesity,and the change of indicators in patients after 12 weeks of withdrawal of Exenatide.Methods50 overweight or obese patients were chosen to detect body weight,blood glucose,C-peptide,Insulin,adiponectin,C-reactive protein,Tumor Necrosis Factor-а,resistin and other biochemical markers in blood before and 12 weeks after treatment.Detection were also repeated after 12 weeks of Exenatide withdrawal.ResultsInsulin resistance and secreting function were well-improved with the treatment of Exenatide and metformin.Blood glucose was reduced effectively and safely with low incidence of hypoglycemia(P<0.01).at the same time,weight loss(P<0.01),increase of adiponectin(P<0.05),decrease of CRP(P<0.05),TNF-α(P<0.01)and resistin(P<0.05) were also displayed during observation.There was no obvious weight regain or changes in other indicators even after 12 weeks of Exenatide withdrawal except a slight rise in blood glucose(P<0.01).ConclusionThe combination of Exenatide and Metformin is a safe,effective and optimized treatment for type 2 diabetic patients that are either overweight or obese.It also demonstrates legacy effects on weight management and improvement of insulin resistance.

type 2 diabetes mellitus; obesity; Metformin

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.04.010

2016-12-29；

2017-05-30

海南省重点科技计划项目资助ZDXM20120046.

*通讯作者，E-mail:quanhuibiao@aliyun.com.

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蒋湘莲)