妊娠期间母体免疫耐受相关因素的研究进展

周丽君+吴立顺

【摘要】免疫耐受指的是免疫活性细胞在接触抗原性物质时人的自身的免疫系统表现出的一种无应答状态。母体免疫耐受机制这些年一直是许多学者都在细心研究的热点问题。胚胎是作为半异己的移植物存在于母体，对母体来说具有抗原性。根据免疫学抗原抗体反应的原理推断，母体对胚胎这一外来物能够产生免疫反应，该免疫反应很有可能会导致流产，但是最终胚胎都完好的存在于母体，说明胚胎在母体内存在免疫耐受现象。胚胎能够完好的存在于母体说明母体免疫系统受到一定的抑制，但是又能够对胚胎产生适度的免疫抵抗，这两者之间存在一种微妙的平衡关系。研究发现母体对胚胎的这一免疫耐受现象与许多因素有关。

【关键词】妊娠；免疫耐受；免疫分子；胎盘屏障

妊娠是一个极其复杂的免疫调节过程，胎儿对母亲是半同种异体的体外移植物，胎儿对母亲有抗原性，必然会受到母体的排斥，但是胎儿能够在母体内发育生长这说明母亲对外来异物的免疫能力受到抑制。研究认为与母体的免疫耐受相关的因素有以下几个原因。

1胎盘屏障

胎盘是胎儿与母亲进行物质互换的重要结构且同时具有重要的内分泌和屏障作用。胎儿与母體的血液在胎盘内交换需要通过胎盘膜，胎盘膜是一种滤过膜，抗体蛋白可以定向通过，具有屏障作用，使得胎儿能够逃避母体的免疫排斥。胎盘合体滋养细胞表面有的透明质酸、唾液酸带有负电荷与母亲的淋巴细胞表面所带的负电荷相互排斥，避免了胎儿抗原与母亲淋巴细胞和抗体的接触，从而使胎儿能够不受母亲免疫细胞的伤害。在妊娠期间，胎盘能够合成分泌雌激素、HCG、前列腺素等等，这些激素细胞因子形成的网络在妊娠免疫耐受机制中具有重要作用。

2免疫分子的调节作用

2.1调节性T细胞

调节性T细胞与自身免疫性疾病的发生有非常紧密的关系，它的异常表达可以致使自身免疫性疾病的发生。自然调节性T细胞主要为CD4+、CD25+的调节性T细胞，并且主要对自身免疫性疾病有影响。由外界刺激激活的调节性T细胞主要在病原菌感染及移植免疫中有主要作用。调节性T细胞经过TCR引导的信号刺激能够活化并且可以抑制CD4+、CD8+T细胞活化并且抑制CD4+、CD8+T细胞的增殖及其免疫功能，并且这种抑制作用没有MHC自限性，使得同一种同一型、同一种不同型的T淋巴细胞的增长均被抑制l 2l，这一功能使得CD4+、CD25+的T细胞在多种免疫反应中发挥非常有利的作用。研究发现白细胞介素2可明显增强CD4+、CD25+、FOXP3+调节性T细胞抵抗实验条件下变态反应性脑脊髓炎的活性。CD4+、CD25+的调节性T细胞能够通过合成大量的白细胞介素10抑制其自身及CD8+T细胞的增殖。Walkert等实验分析表明活化的CD4+、CD25+的调节性T细胞能够使CD4+、CD25+调节性T细胞表达Foxp3增加，增强免疫抑制作用。

2.2IDO

吲哚胺2，3一双加氧酶是色氨酸分解代谢的限速酶，多种肿瘤细胞通过高表达IDO，致使肿瘤部位部分色氨酸代谢异常，也会导致调节性T细胞的形成，IDO在健康人群中的表达水平较低，在感染、炎症某些自身免疫疾病中高表达，高表达的IDO与免疫耐受的形成有一定的关系张思思等研究发现了IDO在子宫内膜癌中的表达会明显高于良性子宫体肿瘤且IDOmRNA在子宫内膜癌中的表达比在良性子宫体肿瘤中的表达水平高，IDOmRNA的表达水平和FIGO分期及组织学分级有一定的相关性，说明IDO对子宫内膜癌的免疫耐受起到了关键作用。经研究发现，IDO能够抑制和阻碍T细胞的免疫反应和增生。

2.3 HLA-G

HLA-G是位于6号染色体短臂的一类免疫耐受分，具有选择性分布、mRNA选择性的剪接方式形成了不同的异构体分子编码不同的蛋白质分子亚型的特点，HLA-G不仅能在母胎界面绒毛外滋养细胞上表达、还可以在胎儿绒毛膜血管内皮细胞、细胞滋养层细胞、羊水等部位表达。研究表明正常妊娠的孕妇在早、中、晚孕时期sHLA-G的均值无明显的差异而子痫前期组sHLA-G水平低于正常妊娠孕妇晚期组，差异显著，可以推测sHLA-G在正常情况下对妊娠母胎免疫耐受起到非常有利的影响的作用。阳艳等研究发现sHLA-G的表达与妊娠概率和着床概率呈现正相关，也证明sHLA的表达和胚胎发育有关。曾宪成等采取免疫组织化学的方法检测人类白细胞抗原G在肝癌及癌细胞旁边的组织中的表达情况发现患肝细胞癌患者的组织中HLA-G阳性显著高于癌细胞旁边的组织，HLA-G的高表达与肿瘤细胞高度侵袭的转移性及肿瘤细胞对自然杀伤细胞、T细胞等众多免疫细胞的抑制性增强，使得肿瘤细胞能够容易逃避免疫系统的攻击，对免疫耐受的过程起着非常有利的作用。

2.4NK细胞

NK细胞即自然杀伤细胞（natural killercell，NK）。NK细胞是机体重要的免疫细胞，不仅能够参与超敏反应和自身免疫性疾病的起始，还与免疫调节及抵制肿瘤发生、抵制病毒感染有关，NK细胞的杀伤作用用不着特异性抗体的参与，也无需靶细胞表面MHC分子的表达，是机体防御的天然屏障，有着免疫监视作用，若NK细胞数量降低，机体的免疫功能也将会降低近几年研究表明，介导母亲与胎儿界面免疫耐受的分子是NK细胞非T细胞。刘德红等研究发现在分娩期孕妇的NK细胞、CD56+CD16+/CD3-CD56+的比值比妊娠早期的孕妇和妊娠晚期的孕妇体内的NK细胞、CD56+CD16+/CD3-CD56+的比值明显升高，在正常怀孕的各个时期外周血和蜕膜细胞中的NK细胞在含量、功能表型都存在差异。王春艳等通过研究将分离的供鼠NK细胞添加到预处理方案和MHC半相合骨髓移植后的免疫耐受关系中发现加入NK细胞预处理的组比单纯照射组和MHC半相合组的生存期长且NK细胞预处理组无病理学表现，在MHC半相合骨髓移植的模型中证明移植之前将CDl6+、CD56+的细胞增添到移植的预处理方案中，可刺激供鼠产生免疫耐受现象。蔡琳等研究发现在孕妇怀孕的早期母体内的滋养细胞能够通过调节使蜕膜淋巴细胞的增值反应降低，使得蜕膜CD56+NK细胞的自然杀伤力受到抑制，从而使胎儿能够在母亲体内健康生长。以上说明NK细胞与免疫耐受有很大的相关性。

综上所述，胎儿对母亲是半同种的外界移植物。妊娠是一个非常复杂的免疫调节过程，与许多因子有关，任何一个因子出现问题，都有可能导致妊娠的失败，导致流产、早产、不孕等等情况的发生。如果能够破解妊娠免疫的机制，将会降低流产、早产的发生率，对不孕的治疗效果也会大大提高，同时也将为由于妊娠而出现的高血压、糖尿病、胎儿宫内发育不良等各种疾病寻找新的治疗药物及治疗办法。