临床药师对原发性血小板减少性紫癜合并侵袭性肺曲霉病患者的动态药学监护

罗忠勇，邓志清

(娄底市中心医院药剂科，湖南 娄底 417000)

原发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是一种因血小板被免疫性破坏，导致外周血中血小板减少的出血性疾病。细菌或真菌感染与ITP的发病有着密切的关系[1]。ITP患者在治疗过程中由于长时间使用免疫抑制剂，导致自身免疫功能降低。侵袭性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)是指曲霉菌菌丝生长侵入肺实质而引起的感染性疾病，其最常见的感染对象为恶性血液病以及实体器官、造血干细胞移植的患者[2]。IPA起病隐匿，确诊困难，进展迅速，预后凶险，因此，早期诊断和及时科学治疗是临床上的一项重大而艰巨的任务。临床药师参与了1例ITP合并IPA患者的治疗全过程，实施动态药学监护，主要针对抗真菌、抗细菌、免疫抑制和营养支持等用药进行评价，并对治疗策略进行讨论，与临床医师共同制订最佳治疗方案，使患者病情得以明显改善，避免或减少了药品不良事件发生，现报告如下，以期为临床药师在血液内科开展药学监护工作的切入点提供参考。

1 病例资料

某61岁男性患者，于2017年7月19日主因“发现口腔出血3 d，皮肤瘀斑2 d”入住娄底市中心医院(以下简称“我院”)血液内科，完善血象、骨髓象检查，诊断为ITP，予以输注同型血小板、人免疫球蛋白封闭抗体、糖皮质激素冲击治疗、环孢素及沙利度胺免疫抑制等对症治疗后，血小板计数(PLT)升高不明显，维持在30×109/L左右。患者出院后，于湖南省人民医院进一步诊治，先后予以头孢西丁+左氧氟沙星注射液抗感染，甲泼尼龙片、重组人血小板生成素升血小板等对症治疗后，PLT升至50×109/L左右，出院后按医嘱口服甲泼尼龙片24 mg，1日2次控制病情。2017年9月11日，患者因受凉后出现阵发性咳嗽，咳黄白色脓痰，不易咳出，胸闷气促，无发热，来我院血液内科诊治。入院体格检查：体温36.9 ℃，脉搏120次/min，呼吸20次/min，血压(收缩压/舒张压)128/71 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；血氧饱和度92%；血常规检查：白细胞计数(WBC)23.64×109/L，红细胞计数4.09×1012/L，血红蛋白(Hb)125.0 g/L，PLT 393×109/L，中性粒细胞计数(N)20.88×109/L；入院时随机血糖为12.7 mmol/L；胸部CT检查：双下肺纤维灶，双侧胸膜增厚黏连。入院诊断：肺部感染；ITP；慢性支气管炎伴肺气肿；继发性糖尿病。

2 病程进展及主要治疗经过

第1日，患者以“阵发性咳嗽、咳黄白色脓痰、不易咳出、胸闷气促”入院，结合病史、体征和检查结果等，经验性选用头孢哌酮舒巴坦抗感染、甲泼尼龙片抑制免疫、糜蛋白酶雾化吸入化痰、泮托拉唑抑酸、细辛脑注射液平喘化痰和丹参川芎嗪注射液护心等对症支持治疗，动态调整治疗方案。

第2日，实验室检查结果显示：WBC 16.31×109/L，Hb 141.0 g/L，PLT 254×109/L，N% 93.7%，淋巴细胞百分比5.0%，糖化血红蛋白含量6.80%。患者间断性发热，最高体温39.2 ℃，提示目前肺部感染严重，继续予以头孢哌酮舒巴坦抗感染、甲泼尼龙片抑制免疫治疗；骨密度检查提示骨量减少，加用骨化三醇软胶囊促进血钙吸收，并予补钙。临床药师嘱咐家属给予患者糖尿病饮食，注意口腔及肛周清洁，适当拍背促进排痰，密切观察患者病情变化。

第3日，患者临床症状未明显改善，反复发热，仍有咳嗽、咳痰，痰可咳出。患者为ITP，长时间使用糖皮质激素治疗，现免疫功能降低，肺部感染难以控制，导致反复发热、胸闷气促，考虑为真菌合并细菌感染，完善胸部CT检查，停用头孢哌酮舒巴坦，改为美罗培南+左氧氟沙星联合伏立康唑抗感染治疗。

第5日，患者有间断性发热，阵发性咳嗽，咳少量砖红色黏痰。血常规检查结果显示：WBC 24.28×109/L，Hb 105.0 g/L，PLT 395×109/L，N% 97.0%，提示肺部感染严重。临床药师查阅文献[3-4]后和医师讨论分析，建议加入两性霉素B雾化吸入；此外，患者肺部感染严重，考虑与近2个月静脉及口服糖皮质激素导致免疫功能低下有关，建议调整甲泼尼龙片剂量为12 mg，口服，1日2次，医师采纳。

第7日，患者临床症状未明显改善，仍反复发热，咳嗽、咳痰，伴有胸闷气促；双肺呼吸音粗，可闻及双肺干、湿性啰音；WBC 32.58×109/L，Hb 104.0 g/L，PLT 405×109/L，N% 98.4%；曲霉菌半乳糖甘露聚糖检测(GM试验)结果为6.73 μg/L，1-3-β-D葡聚糖动态定量检测(G试验)结果为433.12 pg/ml；痰培养找真菌：白细胞(3+)，可见(1+)烟曲霉菌生长。提示患者为烟曲霉感染，且合并细菌感染。考虑到伏立康唑、美罗培南抗感染治疗后症状无明显改善，且病情加重。临床药师查阅文献[5-6]后和医师讨论分析，建议使用卡泊芬净+两性霉素B联合利奈唑胺抗感染治疗，医师采纳。

第10日，患者临床症状未明显改善，仍反复发热，胸闷气促加重，心率达150次/min，最高体温39.0 ℃；可闻及双肺粗大湿性啰音；再次痰培养结果显示为肺炎克雷伯菌，药物敏感性试验结果显示其对头孢哌酮舒巴坦、美罗培南和亚胺培南敏感。考虑到头孢哌酮舒巴坦、美罗培南用后效果不好，临床药师查阅文献后和医师讨论分析，建议逐步增加两性霉素B的剂量，并加入亚胺培南西司他丁抗感染治疗。此外，为提高患者的免疫功能和改善患者的预后，临床药师建议加用静脉注射用丙种球蛋白和营养支持治疗，选择能量密度高而碳水化合物含量较低的肠内营养液作为鼻饲营养液，1日1 200 ml进行肠内营养支持，医师采纳。

第15日，患者咳嗽减轻，体温基本恢复正常，偶有发热，胸闷气促有所改善；WBC 10.48×109/L，Hb 115.0 g/L，PLT 310×109/L，N% 72.14%。停用卡泊芬净、利奈唑胺和亚胺培南西司他丁，继续予以两性霉素B抗真菌治疗。

第18日，患者神志清晰，精神可，无胸闷、气短，偶有咳嗽、咳痰，痰为白色，双肺呼吸音清；复查血生化、血常规及血气分析，未见明显异常，复查胸部CT显示病灶较前有所吸收，病情好转、稳定，予以出院。出院后，继续服用伏立康唑胶囊。

3 药学监护点

3.1 抗真菌药的监护点

临床药师监护抗真菌药的临床应用疗效和不良反应，协助临床医师合理选用抗真菌药，积极有效地控制感染，尽量减少后遗症。使用两性霉素B前后及用药过程中应检查或监测：(1)该药使用期间可出现低钾血症，应高度重视，及时补钾；(2)治疗期间定期严密监测血尿常规、肝肾功能、血钾水平及心电图等，如血尿素氮或血肌酐水平明显升高时，需减量或暂停治疗，直至肾功能恢复。

3.2 免疫抑制药的监护点

临床药师监护免疫抑制药的临床应用疗效和不良反应，协助临床医师实时调整剂量，尽量减少后遗症。使用甲泼尼龙片前后及用药过程中应检查或监测：(1)该药使用期间易诱发骨质疏松症，应实时监测骨密度；(2)治疗期间定期严密随访血糖水平、血压水平、视网膜病变、尿常规及肝肾功能等，有文献报道甲泼尼龙片可引起多尿、白内障等不良反应[7-8]。

3.3 用药评价及治疗策略讨论

3.3.1 初始抗真菌治疗无效的原因分析：可能原因。其一，该患者最初诊断为ITP，经过近2个月的免疫抑制治疗，导致自身免疫功能逐步降低，曲霉菌感染风险大。IPA主要继发于严重免疫受损的宿主，Vaideeswar等[9]的研究结果表明，发热、气短、咳黏液脓性痰、胸痛及咯血是其最常见症状，亦有40%的患者缺乏呼吸道症状或仅表现为发热，与细菌性肺炎难以区别。该患者在最近2个月的治疗过程中，偶尔出现咳嗽、咳痰等呼吸症状，并没引起医师和患者的高度重视，没有使用抗真菌药治疗，导致患者错过了最佳抗真菌治疗时期，给后续治疗带来了难度。其二，IPA的治疗效果取决于是否早期诊断、有无播散、免疫缺陷是否恢复、免疫抑制剂是否减量或停用、是否给予足够剂量和足够疗程的抗真菌药。其三，该患者早期经验性选用伏立康唑抗真菌治疗效果不明显，考虑其长期使用免疫抑制剂，对伏立康唑产生了耐药。文献报道，A.曲霉株对唑类抗真菌具有耐药性[10]；烟曲霉有CYP51A和CYP51B 2种酶参与麦角固醇的生物合成，CYP51A突变可能是病原体高耐药的原因之一[11]。

3.3.2 抗真菌治疗药物的选择和调整：IPA治疗困难，应根据临床病情轻重、相关器官功能对药物的耐受程度等综合衡量，选择伊曲康唑、两性霉素B(包含脂质剂)、伏立康唑和卡泊芬净等药物，极重度患者可考虑联合应用(唑类抗真菌药+两性霉素/棘白菌素)，疗程视治疗反应而定，至少达到肺部病灶大部分吸收、空洞闭合[12]。伏立康唑常规剂量治疗效果不好，但大剂量伏立康唑容易诱发不良反应(如肝损伤、中枢神经系统反应)，且易耐药，故不应考虑通过单纯增加其剂量来增强疗效。传统药物两性霉素B为治疗IPA的一线药物，但不良反应限制了其在临床上的应用。文献报道，采用两性霉素B深静脉置管输液，24 h内持续泵入的方式，并从小剂量开始，根据患者的耐受程度逐步增大剂量，较好地避免了恶心、头痛、低血钾、肾损伤及静脉炎等不良反应发生[12]。对单独应用两性霉素B、伏立康唑等药物无效的侵入性曲霉菌感染患者，联合卡泊芬净可获得一定疗效[12]。两性霉素B为多烯类抗真菌药，通过影响细胞膜通透性发挥抑制真菌生长的作用。棘白菌素通过非竞争性地抑制真菌细胞壁中的1，3-β-D-葡聚糖合成酶，阻碍葡聚糖的合成，从而产生杀菌活性。不同作用机制的2药联合应用，有利于增强抗菌活性，减少继发耐药的发生。虽然联合用药的治疗方案还没有足够的循证证据支持，但是越来越多的文献报道两性霉素B联合卡泊芬净抗真菌治疗的有效率达70%以上[13-14]。卡泊芬净主要通过肝脏代谢，肾毒性小，建议第1日给予单次70 mg的负荷剂量，随后1日给予50 mg的剂量。

3.3.3 抗细菌感染治疗药物的选择和调整：虽然该患者多次痰培养结果呈阴性，但长期经验性反复使用抗菌药物治疗，且免疫功能低下，不断反复高热，不能排除细菌感染的可能。入院期间痰培养、药物敏感试验结果显示为肺炎克雷伯菌，对头孢哌酮舒巴坦、美罗培南和亚胺培南敏感。但使用头孢哌酮舒巴坦、美罗培南等治疗后症状并无好转，仍反复发热，胸闷气促加重，这可能与早期诊治延误有关。该患者早期反复使用广谱抗菌药物和免疫抑制剂，使免疫功能降低，继发真菌和细菌混合感染，而真菌感染未得到及早治疗，最终导致病情进一步加重。因此，后来调整为利奈唑胺联合亚胺培南西司他丁抗感染治疗，病情逐步得到控制。

综上所述，临床药师通过对患者治疗全程进行药学监护，再次印证了抗真菌治疗的巨大困难：疗程长、不良反应大和见效慢，往往会导致抗真菌治疗失败或延误病情。因此，早期、足量和长疗程应用抗真菌药，才能提高真菌感染的诊治水平。临床药师针对伏立康唑抗真菌治疗失败的原因进行了详细分析，运用循证药学方法，发挥专业优势，和医师讨论分析，共同制订最终治疗方案。临床药师配合护士监测可能出现的药品不良反应，提高患者的依从性，避免或减少药品不良事件的发生。由此可见，临床药师在对患者执行动态药学监护过程中，应与医师、护士及检验师紧密合作，深入临床，加强临床知识的积累，掌握相关疾病的诊断学基础，建立临床思维，促进药物的合理应用，提高患者用药的依从性，避免药品不良反应的发生[15]。