急性淋巴细胞白血病化疗相关认知损害的影像学研究进展

陈玲珑 综述，曾献军 审校

(南昌大学第一附属医院影像科，江西 南昌 330006)

急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukaemia, ALL)是儿童期最常见的恶性肿瘤。化疗药物损害中枢神经系统导致的相关认知损害，又称为“化疗脑”或“化疗相关认知损害”。国内关于ALL患儿化疗相关认知损害的报道鲜见。本文对ALL患儿化疗相关认知损害的可能病理机制、神经认知功能、MRI表现的研究进展进行综述。

1 ALL化疗相关认知损害的病理生理学及常规影像学表现

利用多种化疗药可通过ALL患儿血脑屏障的特点，将化疗药经鞘内注射以预防颅内浸润，但同时也可导致中枢神经系统损伤。在ALL的化疗药物中，甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)类药物主要通过影响中枢系统的叶酸稳态发挥疗效。通过对脑脊液检查发现经MTX治疗后，5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)水平降低，同型半胱氨酸升高[1]。MTX能可逆性抑制二氢叶酸还原酶，并导致5-MTHF减少，而5-MTHF是叶酸循环中活性叶酸的主要形式，也是高半胱氨酸再甲基化为甲硫氨酸的共底物。同型半胱氨酸和活化的氨基酸积累，可造成血管内皮细胞和神经元的氧化损伤，最终导致神经元缺血损伤、死亡和髓鞘形成障碍[2]。另外化疗药直接作用于神经胶质细胞可引起白质弥漫的脱髓鞘改变。由于儿童期是大脑发育的关键时期，新形成的髓鞘代谢旺盛而稳定性低，较其他时期更易受到化疗药物毒性的影响[3]，尤其前额叶，直至青春期仍在进行髓鞘化，故化疗药物对儿童脑造成的脱髓鞘影响更明显。同时，化疗药物可诱导少突胶质细胞的早期凋亡，少突胶质细胞富含的铁离子在髓鞘发生和稳定中具有重要作用，铁离子的丢失也是脱髓鞘的原因之一。上述多种原因造成的脑白质脱髓鞘改变，常规MR检查中最常见于侧脑室后角旁，表现为脑白质内出现多发凝固坏死并融合，进而进展为弥漫、对称的异常长T2信号，这种毒性作用在停药后短时内消失且复发较少，但也有少数患儿可发展为脑萎缩[4]。

另一种常见的脑损害为左旋门冬酰胺酶(L-Asparaginase, L-ASP)引起的脑梗死，亦常累及脑白质，其解剖基础为深部脑白质血管较稀疏，血流较少，对缺血更敏感；生理机制为L-ASP引起肝功能异常导致多种蛋白合成障碍，继而影响凝血功能，且L-ASP与凝血/抗凝失衡有关系[5]。此外，由于患者免疫功能下降且治疗导致相关的感染机会增加，颅内多种机会致病菌感染亦为常见的并发症之一，MR检查可提供脑脓肿、脑膜炎等并发症的依据[4]。另外，化疗导致的局部脑组织水肿或炎性反应可影响神经修复功能。因此，多种方式共同作用导致脑损害，或进展为长期的相关认知损害。

化疗药物药代动力学复杂，与其他支持治疗的药物(抗生素、抗真菌类药物、精神类药物)同时使用时也可能产生叠加的毒副作用。常规MR检查可对上述化疗后短期出现的脑损害提供依据，对临床治疗及并发症的防治有重要意义。

2 ALL化疗相关的神经认知功能损害

儿童和青少年期认知发展的特征在于获得和学习应对日常复杂信息的能力，使其可有效地调节自己的注意力和情绪，并解决复杂问题。Krull等[6]对白血病患儿的研究发现，儿童期ALL化疗至完全缓解后(儿童期ALL化疗组)，多年仍存在持续性的认知功能损害，这种迟发认知功能损害的发生率高(30%～60%)、个体差异明显，不同的神经认知功能损害发生率为28.6%～58.9%，并以每年5%的程度逐步加重，提示有必要对脑健康进行持续监测。Harila等[7]研究表明，仅接受化疗的儿童期ALL继发的化疗相关认知功能损害中，受影响最明显的依次为执行功能、注意和记忆，其中记忆力受损的形式较复杂，包括视觉、语言和空间记忆等，12例患儿的言语能力随时间推移逐渐下降。此外患儿还存在注意力和任务处理速度的持续下降[6]。

在目前的治疗方案中，鞘内注射已基本取代中枢照射用于预防中枢浸润。仅接受化疗的患者神经认知功能受损程度较接受中枢照射的患者较轻。但有研究[8]表明仅接受化疗的患者较健康对照组出现注意缺陷、加工速度和执行功能障碍的风险增加。在儿童ALL遗传易感性的单核苷酸位点突变检测中发现，存在MTHFR 1298A>C(rs1801131)基因突变的儿童期ALL化疗组发生认知损害的风险较无位点突变的对照组高7.4倍[9]，主要表现为注意力下降和处理速度减慢，与叶酸在神经系统发育中的作用相对应，表明化疗相关认知损害的发生发展可能与叶酸通路有关。总之，现有的化疗方案会造成不同程度的认知损害，并随时间呈进行性加重。

3 ALL化疗相关认知损害的功能MRI研究进展

3.1 ALL化疗相关脑形态学研究进展 MR的脑形态学研究可提供常规影像学不能显示的ALL化疗相关认知损害的证据。治疗相关的脑白质损伤是主要的脑损伤形式之一，不仅于常规MR检查中可发现异常高信号[4]，基于体素的形态学测量(voxel-based morphometry, VBM)研究[3]中可见白质体积减小，且白质体积减小与注意力、视空间能力、智力和学习成绩的低下相关。与白质体积减小程度有关的主要因素包括化疗强度、治疗时年龄、随访时间点等，且女性白质体积减小的程度较男性更显著[10]。

白质体积定量减小与患者表现的化疗相关认知损害有明显相关性，提示白质体积改变可作为化疗神经毒性量化指标。Reddick等[9]认为出现认知损害的部分患者在治疗过程中出现额叶、颞叶和枕叶皮层下和上纵束的一过性高信号，可能与白质体积减小有关，并提示信息在不同脑区间可能传递障碍。Grenschaft等[11]发现儿童期ALL化疗组双侧大脑半球多个脑区的皮质表面积较正常对照组减小4.1%～5.5%，损伤部位主要为额上回和扣带回的左前部分，且患儿执行功能(尤其是情绪控制和自我监督能力)障碍严重程度与皮质表面积的减小呈正相关。扣带回是情绪加工通路的重要部分，主要负责情绪加工，并投射至扣带回前部。Edelmann等[12]的研究发现儿童期ALL化疗组左侧海马等区域平均体积小于对照组，并发现海马体积减小与记忆力减退有直接关系。海马和相应大脑皮质共同作用以协调发挥陈述性记忆功能。化疗可通过抑制海马神经连通性，影响患儿的显性记忆。采用VBM可探讨ALL化疗后脑体积改变与认知损害的关系，为临床探索ALL患儿化疗相关认知损害提供一定的依据。

3.2 ALL化疗相关脑的微结构研究进展 DTI反映ALL患儿在化疗后的脑白质细微结构改变，可用来研究髓鞘的破坏程度。各向异性分数(fractional anisotropy, FA)描述水分子各向异性成分占整个弥散张量的比例，通常反映纤维束数目、髓鞘化及白质纤维束的紧密度，FA减低与化疗药物对纤维束细胞结构和轴索完整性的破坏有关[13]。脑结构高度依赖于皮质下白质纤维连接的完整性，是脑功能的解剖基础。儿童期ALL化疗组尾状核、胼胝体、双侧丘脑前侧及扣带回的白质完整性减低(主要表现为FA减低)[14]，且额枕区和胼胝体膝部白质FA的减低与加工和运动速度的减低相关，以上异常部位与VBM研究[3]发现的异常部位基本符合，并可与后续治疗中发现的特定神经认知子功能损害相对应，提示以上结构对化疗的易感性高。化疗后大脑受损导致的白质脱髓鞘改变，也可引起径向扩散系数(radial diffusivity, RD)值减低。轴向扩散系数(axial diffusivity, AD)改变则与轴突的破坏、化疗后导致的反应性胶质增生有关。不同部位大脑白质对化疗的反应各不相同，表现为不同扩散系数在时间维度和空间的差异。此外，AD和RD的变化不同步：治疗结束时RD的增加达峰值，与治疗相关脱髓鞘和局部髓鞘再生的改变相一致；治疗结束后1个月左右AD减少最明显，提示反应性星形细胞增生和/或轴突退化[14]。在空间上，FA和RD的改变分布也不同，扣带回、穹隆及胼胝体内部尤为明显。上述指标变化的时间、空间差异提示尾状核、胼胝体、丘脑、扣带回等结构受破坏的方式各不同，可能因不同病理特性导致，为进一步对化疗相关认知损害的病理机制的探讨提供不同的信息。

3.3 ALL化疗相关的脑功能成像 一般采用BOLD fMRI测量脑局部耗氧量和血流动力学反应，以反映局部神经元的活动。疾病及相关治疗导致神经元的异常活动，可直接影响患者脑血流动力学。在工作记忆中起基础作用的脑区主要为前额叶及前扣带回的皮层。大脑激活程度的组间研究[15]中显示，在执行高级别任务时，儿童期ALL化疗组BOLD信号激活区与对照组相似，但前额叶和前扣带回有更多的含氧血，表明儿童期ALL化疗组的这些脑区需更多能量以达到与健康对照组相同的水平。采用VBM研究[3]发现，额叶和扣带回等区域的白质体积亦减小，表明这些区域白质体积减小的同时代偿性地被激活，以完成相同程度的神经认知活动。但Zou等[16]研究发现，儿童期ALL化疗组BOLD信号激活区域总面积较正常对照组明显减小。Monje等[17]发现儿童期ALL化疗组海马体积减小的同时其BOLD信号减低。在记忆编码任务执行中，额叶被激活(BOLD信号升高)，如前额叶背侧和腹外侧以及扣带回的背侧和前部皮层激活增加，可能是代偿性激活，也可能提示无效的化疗相关募集[17]。

静息态MRI为人脑功能连接、功能网络研究提供了基础，在针对不同脑区的研究中，儿童期ALL化疗组大脑多个部位(如双侧海马、左舌回和左侧杏仁核等)均出现功能连接数量减少，同时发现与该区域紧密相关的认知损害(如颜色命名障碍)。以海马为代表的一些区域功能连接数量减少，而在另一些区域出现代偿性的功能连接数量增加或效率增加的现象，可作为儿童期ALL化疗组大脑相关脑区代偿性或功能重塑理论[15]的支持。内源性脑功能网络反映大脑调节神经资源并分配到目标的过程，内源性网络的稳定性不仅取决于灰白质体积，也取决于功能的连通性。化疗药物导致局灶性的白质破坏，也破坏了内源性网络的连通，网络连接中断导致信息处理效率下降[18]。与健康对照相比，儿童期ALL化疗组总的脑网络结构整合性被大规模破坏，提示静息态功能网络可能已被破坏[19]，从而导致迟发的、持续的化疗相关认知损害。

总之，现有的病理生理学提示ALL的化疗方案存在认知功能损害的风险，可能与叶酸通路相关，认知功能损害的程度与化疗强度呈显著正相关，并将随时间逐步进展。fMRI研究发现儿童ALL化疗组出现以额叶、颞叶、海马、胼胝体、扣带回等多个结构为代表的脑区白质体积减小、DTI不同指标改变、BOLD信号减低和额叶脑区BOLD信号代偿性增高等改变。因此，有望通过研究化疗相关认知损害的临床特征及与fMRI的关联性，探索其相关的病理生理学过程。

[1] Surtees R, Clelland J, Hann I. Demyelination and single-carbon transfer pathway metabolites during the treatment of acute lymphoblastic leukemia: CSF studies. J Clin Oncol, 1998,16(4):1505-1511.

[2] Vezmar S, Schusseler P, Becker A, et al. Methotrexate-associated alterations of the folate and methyl-transfer pathway in the CSF of ALL patients with and without symptoms of neurotoxicity. Pediatr Blood Cancer, 2009,52(1):26-32.

[3] 陈皓，洪楠，孙超，等.白血病治疗相关的颅脑并发症MRI表现.中国医学影像技术,2011,27(4):706-709.

[4] 武万水，刘桂兰，张乐萍.左旋门冬酰胺酶治疗白血病患儿对凝血功能的影响.实用儿科临床杂志,2006,21(9):555-556.

[5] Krull KR, Sabin ND, Reddick WE, et al. Neurocognitive function and CNS integrity in adult survivors of childhood hodgkin lymphoma. J Clin Oncol, 2012,30(29):3618-3624.

[6] Krull KR, Brinkman TM, Li C, et al. Neurocognitive outcomes decades after treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia: A report from the st jude lifetime cohort study. J Clin Oncol, 2013,35(31):4407-4415.

[7] Harila MJ, Winqvist S, Lanning M, et al. Progressive neurocognitive impairment in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer, 2009,53(2):156-161.

[8] Kamdar KY, Krull KR, El-Zein RA, et al. Folate pathway polymorphisms predict deficits in attention and processing speed after childhood leukemia therapy. Pediatr Blood Cancer, 2011,57(3):454-460.

[9] Reddick WE, Taghipour DJ, Glass JO, et al. Prognostic factors that increase the risk for reduced white matter volumes and deficits in attention and learning for survivors of childhood cancers. Pediatr Blood Cancer, 2014,61(6):1074-1079.

[10] Tamnes CK, Zeller B, Amlien IK, et al. Cortical surface area and thickness in adult survivors of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer, 2015,62(6):1027-1034.

[11] Genschaft M, Huebner T, Plessow F, et al. Impact of chemotherapy for childhood leukemia on brain morphology and function. PloS One, 2013,8(11):e78599.

[12] Edelmann MN, Krull KR, Liu W, et al. Diffusion tensor imaging and neurocognition in survivors of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Brain, 2014,137(11):2973-2983.

[13] Chapman CH, Nazem-Zadeh M, Lee OE, et al. Regional variation in brain white matter diffusion index changes following chemoradiotherapy: A prospective study using tract-based spatial statistics. PLoS One, 2013,8(3):e57768.

[15] Robinson KE, Livesay KL, Campbell LK, et al. Working memory in survivors of childhood acute lymphocytic leukemia: Functional neuroimaging analyses. Pediatr Blood Cancer, 2009,54(4):585-590.

[16] Zou P, Mulhern RK, Butler RW, et al. BOLD responses to visual stimulation in survivors of childhood cancer. Neuroimage, 2005,24(1):61-69.

[17] Monje M, Thomason ME, Rigolo L, et al. Functional and structural differences in the hippocampus associated with memory deficits in adult survivors of acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer, 2013,60(2):293-300.

[18] Kesler SR, Gugel M, Pritchard-Berman M, et al. Altered resting state functional connectivity in young survivors of acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer, 2014,61(7):1295-1299.

[19] Hosseini SM, Hoeft F, Kesler SR. GAT: A graph-theoretical analysis toolbox for analyzing between-group differences in large-scale structural and functional brain networks. PLoS One, 2012,7(7):e40709.