嗜酸性粒细胞性肺炎的诊治进展

锐 利 赵国厚 袁开芬 范敏娟 查郁研 沈双玉 杨晓蕾

作者单位： 昆明医科大学第二附属医院 呼吸内科三病区 650101

嗜酸性粒细胞性肺炎(Eosinophilic Pneumonia，EP)属于嗜酸性粒细胞性肺疾病(Eosinophilic Lung Diseases，ELD)的一种类型，以嗜酸性粒细胞异常累积于肺实质或肺泡为特征[1]。流行病学表明EP是一种罕见的疾病，发病率低于1/10万，常见的症状有发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难等，易被误诊为感染性疾病，从而延误EP的诊治[2，3]。为提高EP的诊治水平，现将近年CEP的诊治进展相关文献综述如下。

1.EP的概述

ELD有几种不同的分类系统，但是尚无统一的分类标准[1]。本文根据起病缓急及病程长短，将EP分为慢性嗜酸性粒细胞性肺炎(ChronicEosinophilic Pneumonia，CEP)及急性嗜酸性粒细胞性肺炎(Acute Eosinophilic Pneumonia，AEP)分别介绍。

1.1 CEP的概述 1969年，Carrington第一次提出CEP，并描述为“一种特征性的分布在胸部X线片周边的阴影”，肺组织活检发现嗜酸性粒细胞聚集[4]。CEP可能是特发性，也可能是寄生虫感染、某些药物引起的毒性等各种各样的原因导致[5]。几乎一半的CEP患者既往有过敏反应、鼻炎、慢性鼻窦炎等病史，30%～50%患者有哮喘病史，好发年龄段为30～40岁，女性发病率是男性的2倍[6]。多数患者无吸烟病史，目前尚无已知的遗传倾向，症状以咳嗽、咳痰、发热、乏力、呼吸困难、体重下降常见，喘息、夜间盗汗少见，持续数周或数月，病情进展缓慢，很少出现呼吸衰竭、需要呼吸机支持呼吸[7]。

1.2 AEP的概述 1989年，Allen首次提出AEP，并且将它描述为一种急性的发热性疾病，表现为弥漫性肺浸润和急性呼吸衰竭，支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中发现大量嗜酸性细胞[8]。AEP的病因与CEP相似，包括吸入损伤、药物反应或感染，尤其易见于寄生虫或真菌感染，也可能是特发性的，需注意的是，有报道指出AEP可能发生于最近开始吸烟的人[9]。AEP好发于既往体健的人，平均发病年龄为30岁，男性多见，2/3的患者有吸烟史，但通常无哮喘病史，AEP的临床表现与感染性肺炎及急性呼吸窘迫综合征相似，因此极易误诊。与CEP不同，AEP起病急，低氧血症严重，通常在起病初期缺乏增加的嗜酸性粒细胞，且不易复发[10]。

2.EP的诊断进展

2.1 生物学指标 诊断EP最常用的生物学指标是外周血嗜酸性粒细胞计数，嗜酸性粒细胞在健康人群中数量很少，在炎症和过敏反应中起重要作用，可增强机体对霉菌、病毒等的免疫力，然而外周血或某些组织中嗜酸性粒细胞增多通常是病理信号[11]。嗜酸性粒细胞增多严重程度按照嗜酸性粒细胞绝对值(absolute eosinophil count，AEC)可分为三度，轻度(5005000/mm3)[12]。需要注意的是，目前已经发现的可引起外周血嗜酸性粒细胞增多的原因很多，例如寄生虫感染、过敏性支气管肺曲霉病、药物超敏反应、特异反应性疾病、嗜酸性粒细胞综合征、白血病(如急性骨髓性白血病、霍奇金淋巴瘤)、免疫缺陷疾病(如超免疫球蛋白E综合征、肾上腺机能减退)等[13]，因此对于外周血嗜酸性粒细胞计数升高的患者，诊断EP时需结合相关病史、用药史、体征及辅助检查结果排除其他引起外周血嗜酸性粒细胞增多的疾病。

2.2 影像学特点 EP相对少见且临床表现无特异性，因此胸部影像学资料可能是诊断EP的第一线索，对于已知外围嗜酸性粒细胞增多的患者，影像学可以提供病灶位置、严重程度、缩小鉴别诊断范围、指导支气管肺泡灌洗及肺组织活检[14]。CEP患者胸部X线片典型的特征与肺水肿呈现的“肺门蝴蝶影”分布相反，不透光影往往分布于双肺外周，且双肺上叶多见，然而这种特征仅在少于1/3的CEP患者中可见[15]。CEP的CT表现与隐原性机化性肺炎(Cryptogenic organising pneumonia，COP)相似，呈现双侧胸膜下结节样融合影及磨玻璃样不透光影，Mehrian等[16]总结比较了CEP 47例与COP47例患者胸部HRCT特点，发现磨玻璃样不透光影为主导、肺上叶炎症、支气管壁增厚高度提示CEP。Giacomi等[17]分析28例AEP患者胸片发现其中26例(93%)可见双侧肺实质不透光影，2例为单侧不透光影，病变部位无特殊偏好，6例(21%)可见单侧或双侧胸腔积液；分析31例AEP患者胸部CT发现所有患者均出现磨玻璃样不透光影，其中23例(74%)患者亦可见结节样融合影，病变部位无特殊，仅1例患者病变累及单侧，其余患者均为双侧病变，13例(42%)可见胸腔积液，且胸腔积液在吸烟或药物所致的AEP中更常见。

2.3 支气管肺泡灌洗 正常情况下，BALF中嗜酸性粒细胞比例低于2%，比例介于2%～25%时不具有特异性，然而比例大于25%时高度提示嗜酸性粒细胞性肺疾病[18]。值得一提的是，Uppal等[19]分析35例达托霉素相关性EP时发现，虽然一些患者BALF嗜酸性粒细胞比例小于25%，但肺活检提示嗜酸性粒细胞增多，因此，在某些情况下，以25%为诊断EP的分界可能过于严苛。白介素5(interleukin-5，IL-5)是一种公认的嗜酸性粒细胞炎症介质，它对嗜酸性粒细胞的体外作用包括延长嗜酸性粒细胞的存活和改变其功能，国外文献报道显示，EP患者BALF中IL-5的浓度增加[20,21]。Kobayashi等[22]研究发现，EP患者的BALF中尿酸和三磷酸腺苷浓度显著增加，这可能与尿酸和三磷酸腺苷两种重要的损伤分子激活嗜酸性粒细胞功能相关，这些分子可能参与了嗜酸性粒细胞气道炎症的发展。

2.4 肺活检 通常，EP可以根据临床表现、生物学指标、影像学表现及BALF进行诊断，不必行肺活检[23]。然而，对于少数诊断困难的病例，例如需要与嗜酸性粒细胞性肉芽肿病合并多血管炎(Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA，也称Churg-Strauss综合征)等疾病鉴别时，可能需要组织学诊断[24]。EP患者肺活检主要特征有间质和肺泡中明显的嗜酸性粒细胞浸润，以及弥漫性肺泡损伤[25]。EGPA患者肺组织病理学分析显示除了嗜酸性粒细胞丰富的肉芽肿性炎症外，还有小血管和中血管血管炎[26]。

3.EP的治疗进展

3.1 激素 EP的治疗主要依赖糖皮质激素，通常可取得显著疗效[27]。目前，使用糖皮质激素治疗EP的剂量和持续时间尚无共识，大多数学者建议，每天服用泼尼松剂量为0.5～1mg/kg，6～12个月内逐渐减少剂量至停药[28]。但是，Oyama等[29]在研究中前瞻性地将CEP患者短期皮质类固醇治疗(口服泼尼松治疗3个月)的有效性和安全性与长期治疗(口服泼尼松治疗6个月)进行比较，结果显示两种疗程治疗的EP复发率没有差异。由此可见，疗程为3个月的泼尼松治疗方案或许更可取，因为它可以降低与长期皮质类固醇治疗相关不良影响的发生率。众所周知，长期使用口服糖皮质激素可能会带来严重的并发症，例如肺非结核杆菌感染、医源性类固醇诱导的高血糖、糖尿病等[28]，Ishiguro等[30]回顾性调查了73例确诊为CEP的患者的复发和预后情况，全身应用泼尼松每天29.4±7.6mg治疗，平均随访1939天，有27例(37.0%)患者复发，2例发生类固醇诱导型糖尿病，1例出现肺非结核分支杆菌病，5例死于并发症，吸烟史是CEP复发的唯一独立的危险因素。最近，Chan等[28]报道了1例CEP患者，初期使用口服糖皮质激素减轻嗜酸性粒细胞性炎症，然后改用吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroids，ICS)维持治疗后肺部症状取得良好控制，由此他们提出，ICS可以作为一种减少糖皮质激素相关并发症可能、降低CEP复发风险的辅助治疗方法。但是，由于该报告样本容量仅为1，而且CEP可自愈，这些因素均可能会影响结论的准确性，所以ICS在EP治疗中的疗效仍需要进行更大规模的研究探讨。

3.2 单克隆抗体 研究表明美泊利单抗(mepolizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)等抗IL-5抗体可以通过破坏IL-5信号减少血液和肺组织中嗜酸性粒细胞计数，虽然目前尚无抗IL-5抗体应用于EP治疗的相关报道，但是靶向治疗已成为治疗慢性呼吸道疾病的一种非常有效的方法，针对嗜酸性粒细胞性炎症的新生物制剂将为EP的治疗提供新的方向[31,32]。

4.总结与展望

综上所述，由于EP发病率低，临床表现与感染性疾病相似，容易误诊。临床上对于抗感染效果不佳的肺炎患者，若外周血细胞分析提示嗜酸性粒细胞计数增多，影像学提示病灶分布于双上叶外周，应想到EP可能，可进一步行支气管肺泡灌洗检查明确诊断，少数诊断困难的病例需行肺组织活检。EP的治疗主要依赖激素，服用泼尼松0.5～1mg/(kg·d)，3～12月内逐渐减量至停药通常可以取得显著疗效。但由于长期口服激素可能会带来并发症，初期使用口服，后改用ICS维持治疗的方案将是今后研究的重要方向，此外，针对嗜酸性粒细胞炎症的新型单克隆抗体亦可为EP的治疗提供新方向。