胆碱酯酶、NT-proBNP在老年肺部感染患者预后评估中的应用进展

张 婷 袁开芬※ 赵国厚 蒋 成

作者单位： 1.昆明医科大学第二附属医院 呼吸内科三病区 650101 2.云南新兴职业学院医学影像技术专业 650501

肺部感染是指各由于各种病原体(细菌、病毒、支原体等)侵袭引起的终末气道、肺泡及肺间质的感染性疾病[1]，是全球性的健康问题。由于老年人机体免疫力随年龄增加逐渐下降，易受细菌、支原体等致病菌侵袭，从而导致感染，肺部感染尤其多见于老年人[2]，仅次于心血管疾病、恶性肿瘤，给家庭、国家、社会都带来沉重的负担[3]。老年人对疾病反应能力较差，临床症状不明显[4]。随着我国人口老龄化的进程不断加快，老年肺部感染患者不断增多，寻找可靠的肺部感染监测及预后指标，以提高肺部感染的临床诊疗水平依然为临床工作者时刻关注的热点问题。胆碱酯酶是一种催化酰基胆碱水解的酶类，临床上主要应用于有机磷中毒、肝脏疾病。近来发现胆碱酯酶在感染性呼吸系统疾病中可作为病情评估指标。氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)是心衰的诊断及心脏疾病预后评估的可靠有效标志物，目前研究发现NT-proBNP与肺部感染密切相关。现就胆碱酯酶、NT-proBNP在老年肺部感染诊疗中的临床价值进行研究。

1.老年肺部感染及流行病学

肺部感染主要是指由细菌、病毒、支原体等各种病原体侵袭引起的终末气道、肺泡及肺间质的感染性疾病。老年肺部感染是特指年龄≥65岁的老年人所患肺部感染[5]。老年人随着年龄增加，肺结构、生理功能逐渐退化，对疾病反应不如年轻人敏感，所表现出的临床特征不典型[6]。肺部感染是常见的呼吸系统疾病，可发生在各年龄阶段人群。随着年龄增加，机体对缺氧反应性逐渐降低，呼吸道组织结构退行性变，免疫力下降，伴随老龄出现的多种慢性基础疾病，导致老年人肺部感染患病率及致死率明显升高[7]。老年肺部感染的发生率大约是青年人的10倍，据统计，50%以上的肺部感染患者是65岁以上的老人，目前国外老年人肺部感染病死率为 24%～35%，年轻人仅为5.75%～8.00%，而国内老年人肺部感染病死率高达42.9%～50.0%[8]。据2013年世界卫生组织统计报告显示，肺部感染是全球第三大死亡原因，并且已成为80岁以上老人死亡的第一病因[9]。因而寻找一种快速判断老年肺部感染的诊断及预后的检测手段具有重要的临床意义。目前临床上用于肺部感染患者病情严重程度及预后评价的主要指标是：白细胞(WBC)、中性粒细胞(NEU)、降钙素原(PCT)、白介素-6(IL-6)、C-反应蛋白(CRP)。肺部感染时，常伴WBC，NEU，PCT，IL-6，CRP及外周血炎症因子水平的改变，但老年肺部感染患者由于机体功能退化，各项指标变化不明显，目前临床上常用的PCT，IL-6，CRP等传统指标并不能准确反映患者病情[10]。

2.胆碱酯酶

胆碱酯酶是催化酰基胆碱水解的酶类，又称酰基胆碱水解酶，是一种常以多种同工酶形式存在的广泛分布于人体的糖蛋白，根据酶水解底物的专一性、水解速度的不同，对抑制剂敏感性以及组织分布特点，将其分为两种：一种为乙酰胆碱酯酶(AChE)，即真性胆碱酯酶，是生物神经传导中一种关键性的酶，人ChE是以多种分子形式存在膜结合蛋白质，主要分布于神经组织，如脑白质和灰质、脊髓、神经节内的神经细胞及神经-肌肉接头等非神经组织中，小部分分布于红细胞、血小板、巨噬细胞和血清等中，降解乙酰胆碱，及时终止神经递质对突触后膜的兴奋作用，保证神经信号的正常传递，此外，还参与对神经细胞的分化、迁移、突触的形成、造血系细胞和肿瘤细胞的增殖与分化调控[11]。另一种为丁酰胆碱酯酶(PChE)，即假性胆碱酯酶、拟乙酰胆碱酯酶，大多数分布于肝脏、脑白质、血清、肾脏和胃肠黏膜中，对乙酰胆碱(ACh)的特异性较低，但能水解琥珀酰胆碱，并与有机磷毒剂或杀虫剂结合、水解许多酯类、肽类等化合物、参与某些药物的代谢过程、促进细胞生长的作用[12]。

3. B型脑钠肽

B型脑利钠肽又叫B型利钠肽，属于利钠肽家族，主要由心室肌细胞合成和分泌。在健康人体血中，其含量极少，当左心室牵张和心室壁张力增加时，在特定的反馈机制作用下，促进储存颗粒中的少量pro-BNP的释放，使得BNP的短暂升高，当刺激长期存在时，也可引起在BNP水平持续升高[13]。BNP可以激活鸟甘酸环化酶，使得细胞内第二信使环磷酸鸟苷(cydic guano smemonophos phale，cGMP)升高，进而激活蛋白激酶，产生拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统、抑制促肾上腺皮质激素及交感神经递质的释放、扩张血管、降低周围循环及肺循环的阻力等多种生物效应，提高肾小球率过滤、利钠、利尿等一系列作用[14]。氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)，即BNP前体裂解生成BNP时产生的生物活性相对惰性的氨基末端碎片，具有强烈的利尿、利钠、扩血管、抑制肾素-管紧张-固酮(RAS)系统、抗血管平滑肌细胞及内皮细胞增殖等作用。

4.胆碱酯酶、B型脑钠肽与肺部感染的关系

4.1 胆碱酯酶与肺部感染的关系 胆碱酯酶目前主要应用于有机磷农药中毒、肝脏疾病、神经系统疾病方面的诊疗，目前大量研究证明胆碱酯酶不仅与有机磷农药中毒、肝实质细胞受损相关，发生肺部感染时，外周血中的胆碱酯酶水平明显改变。杨长春等人在肺炎等的研究中发现，肺炎患者胆碱酯酶水平显著较健康人群降低，且与白细胞计数、中性粒细胞百分比及和CRP显著相关[15]。夏春燕等研究表明重症肺炎患者的血清ChE水平明显低于普通肺炎组，在重症肺炎中死亡患者的血清ChE更低[16]。提示肺部感染患者血清ChE水平不仅显著下降，与疾病严重程度和死亡风险也显著相关，可作为一种新的炎性指标用于肺部感染患者严重程度及预后判断。莫新等在重症肺炎患者的研究中为明确ChE含量对重症肺炎患者病情和预后的评估价值，绘制了ROC曲线并计算AUC，结果提示血清ChE水平对重症肺炎的病情及预后有很好的评估价值[17]。综合目前大量研究发现，肺部感染患者出现血清ChE水平显著降低可能是因为：①ChE主要由肝脏合成，在肺部感染时，病原菌入侵时，迷走神经及其递质乙酰胆碱与免疫系统形成“胆碱能抗炎通路”[18]，相互作用，参与抗炎，乙酰胆碱可抑制单核-巨噬细胞系统及粒细胞释放炎症介质，从而抑制过度炎症反应，可能导致血清ChE合成减少、消耗分解增多及功能抑制。②同时细菌及其内毒素导致中性粒细胞激活，释放多种对肝脏合成ChE产生特异抑制的物质，包括细胞因子、蛋白酶、脂类代谢产物和蛋白类物质等[19]。③肺部感染时，尤其是重症肺部感染，机体处于应激状态，高分解代谢时ChE等酶蛋白消耗增多[20]，并出现组织缺氧、酸中毒及炎症因子调节紊乱，损伤肠上皮细胞，增强其黏膜通透性，导致肠道菌群移位、毒素吸收增加、消化吸收功能降低，合成ChE的营养物质不足，而胃肠道作为多器官功能障碍综合征(MODS)的启动器官，其功能紊乱进一步诱发MODS，肝脏功能受损、合成ChE能力下降[21]。④肺部感染时，各种细菌毒素的释放及内源性和外源性炎性介质的产生对血清胆碱酯酶有灭活作用。⑤重症肺部感染患者，可出现突发、可逆性毛细血管高渗透性，从而使血浆迅速从血管渗透到组织间隙，导致ChE转运到血管外，被认为是早期血清ChE水平快速下降的原因，而后期则是合成减少和分解增加所致[22]。

4.2 BNP与肺部感染的关系 目前普遍认为BNP及NT-proBNP是心衰的诊断及心脏疾病预后评估的可靠的有效标志物，但目前大量研究认为，BNP在呼吸系统疾病，尤其是老年肺部感染的诊治中同样具有重要的临床应用价值。杨长春、李凯等人关于老年肺部感染患者NT-proBNP研究中发现肺部感染可导致>90.0%老年患者NT-proBNP水平升高，其NT-proBNP水平较健康人群明显升高，且NT-proBNP水平的升高与预后密切相关[23]。无独有偶，在李自生等人NT-proBNP在老年社区性获得性肺炎应用价值研究中显示，老年CAP患者NT-proBNP水平显著高于健康对照组，低、中、高危组老年CAP患者血清NT-proBNP水平依次升高[24]。说明BNP可作为肺部感染患者评估预后及病情严重程度的一个重要指标。结合目前研究发现，出现上述结果，可能是由于以下原因：①炎症因子和内毒素还可直接刺激BNP基因的表达，使心功能正常的感染患者NT-proBNP升高[25]。②当机体发生肺部感染时，大量炎性因子导致血流发生障碍，通过一氧化氮、血管紧张素Ⅱ和内皮素等作用于肺循环，致使肺循环阻力升高，心脏负荷增加，从而表现为血清NT-proBNP升高。③老年患者器官功能低下，肺部发生感染可能引起低氧血症，机体氧供不足，心脏血供受到影响，发生心功能障碍，使得NT-proBNP升高。④机体发生感染，其生化水平发生变化，平衡失调，心脏负荷增加，引起NT-proBNP升高[26]。

5.结语及展望

综上所述，目前大量研究证明老年肺部感染患者血清ChE与NT-proBNP水平不仅显著下降，与疾病严重程度和死亡风险也显著相关，检测操作简便、价格低廉，在临床上能得以广泛开展，均可作为老年肺部感染患者评估病情严重程度、预后的重要指标，且具有重要意义，但就目前研究而言，二者与肺部感染的相关机制还有待进一步研究。