酸枣仁及活性物质的药理研究进展

云南中医学院，云南 昆明 650500

酸枣仁为鼠李科植物酸枣ZiziphusjujubaMill. var.Spinosa(Bunge)Hu ex H.F. Chou 的干燥成熟种子[1]。酸枣仁史载于《神农本草经》，列为上品，医籍见于《伤寒杂病论》。具有养心补肝、宁心安神、生津敛汗的功效，主治心悸失眠、体虚多汗等证，是治疗心肝血虚之心悸、失眠的要药[2]。现代研究表明，酸枣仁具有镇静催眠、抗惊厥、抗焦虑、抗心率失常、降血脂、增强免疫等多种药理活性，并对心肌及脑缺氧、缺血有保护作用[3]。笔者对酸枣仁近年来的药理研究进行综述，以期为酸枣仁的临床应用及进一步研究提供基础。

1 镇静催眠

酸枣仁总提取物[4]、酸枣仁油[5]均能减少小鼠的自主活动次数、延长睡眠持续期、增加的小鼠入睡率。王莹等[6]研究酸枣仁水煎剂对大鼠睡眠时相的影响，发现酸枣仁可延长大鼠的睡眠时间，并选择性使深睡时间延长，对异样睡眠影响小，提示酸枣仁在镇静催眠功能方面副作用较小。另外，酸枣仁活性成分可通过调节去甲肾上腺素(NE)、多巴胺( DA)、3,4-二羟基苯乙酸、5-羟色胺( 5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA) 、一氧化氮(NO)和谷氨酸等发挥镇静催眠作用[7]。

1.1 皂苷类 酸枣仁总皂苷是其镇静催眠作用的主要活性物质之一，可减少小鼠的自主活动、抑制中枢兴奋、延长睡眠时间，并对睡眠参数、神经细胞、神经递质和受体均有作用[8]。酸枣仁皂苷A(Ju A)可抑制小鼠的自主性活动、抑制青霉素诱导的海马CA1区兴奋性电位、降低海马神经元突触兴奋性突触后电位、抑制谷氨酸转导的信号途径[9]。Ju A抑制小鼠自发活动可能与Mark3和Rpgrio1两个基因表达水平升高有关[10]。另外，Ju A还可以调节 GABA 受体亚基mRNA表达、下调肠黏膜系统上相关炎症细胞因子的分泌，从而影响脑中神经细胞之间的细胞因子网络而发挥镇静催眠功效[11]。

1.2 黄酮类 酸枣仁总黄酮是其镇静催眠作用的主要活性成分。研究证实，其可明显减少小鼠的自发活动；增加阈下剂量戊巴比妥钠睡眠动物数和小鼠睡眠时间；延长阈上剂量戊巴比妥钠致小鼠睡眠时间；拮抗苯丙胺的中枢兴奋作用，且呈一定的剂量依赖性[12]。Wang等[13]发现斯皮诺素可增强戊巴比妥诱导的睡眠，缩短睡眠潜伏期，并通过抑制5-HT1A激动剂8-OH-DPAT而达到提高非快速动眼期睡眠、快速动眼期睡眠和睡眠总时间。其作用机制与斯皮诺素作为5-HT1A受体拮抗剂有关。

1.3 生物碱类 酸枣仁总生物碱灌胃可减少小鼠自发活动，与戊巴比妥钠有协同作用[14]；缩短小鼠悬尾的不动时间，拮抗利血平引起的体温下降[15]。环肽生物碱sanjoinine A 3mg/kg时就有明显的催眠作用，且sanjoinine A 在高温下发生立体异构化产生的差向异构体sanjoinine Ah1在1mg/kg即能表现出较强的镇静催眠活性。

2 抗抑郁

临床研究发现，抑郁症患者大脑普遍缺少去甲肾上腺素和5-HT，酸枣仁作为一种传统的中草药，具有良好的改善睡眠及抗抑郁作用，且发挥抗抑郁作用的机制正与该单胺类神经递质的调节有关[16]。Yan等[17]研究发现，酸枣仁皂苷能明显提高小鼠的额叶皮层和海马中的5-HT及NE水平，抑制单胺氧化酶 A(MAO-A)、AB( MOA-B) 表达，从而降低NO水平，并不同程度地提高了总抗氧化能力( T-AOC) 、谷胱甘肽过氧化氢酶活性( GSH-Px) 、过氧化氢酶活性(CAT)的活性，由此发挥抗抑郁作用。张峰等[18]发现酸枣仁总黄酮可降低慢性应激抑郁症大鼠前额叶中单胺类神经递质NE、DA和5-HT的含量。

3 抗惊厥、抗焦虑

酸枣仁水煎剂能显著对抗硝酸士的宁引起的小鼠惊厥作用，且与剂量成正相关；小鼠注射酸枣仁液可明显减少小鼠的激怒反应，延长安钠咖所致的小鼠惊厥时间。赵连红等[19]用酸枣仁生物碱及环肽生物碱mucromine J 灌服小鼠发现，酸枣仁总生物碱有一定的抗士的宁引起的小鼠惊厥作用。

酸枣仁有明显的抗焦虑作用，其抗焦虑机制可能与提高小鼠脑内GABA量、增强ABAAR1表达、降低Glu含量和 NMDAR1表达有关[20]。另外，酸枣仁碱A可通过增强 GABAA受体亚基α-和γ-的表达，提高氯离子浓度发挥抗焦虑作用[21]；斯皮诺素可通过调节GABAA受体及 5-HT1A受体而发挥抗焦虑的疗效[22]。

4 对心脑血管的作用

4.1 抗心率失常 研究发现，酸枣仁总皂苷可减少缺氧缺糖对心肌细胞的干扰，降低心肌细胞释放乳酸脱氢酶的量。Ica-L异常增大在心肌细胞钙超载和心律失常的发生中占据重要地位，Ju A能抑制心肌细胞的Ica-L，抑制程度随JuA 浓度升高而增大，从而达到保护心脏的目的[23]。

4.2 对心肌缺氧、缺血的保护作用 酸枣仁总皂苷能抑制戊巴比妥钠引起的T波抬高、垂体后叶素引起的心肌缺血；缩小LAD 结扎后所致心肌梗死面积。其作用可能与降低心肌细胞MDA含量，提高SOD 活性，增加细胞膜脂质流动性、抗血小板聚集及抗Ca2+超载有关[24]。Ju A 还能降低脑缺血期大鼠缺血侧海马区兴奋性氨基酸Glu含量，增强脑组织GABA 的表达，其神经保护作用与增强GA BA表达、抑制Glu的兴奋毒性有关[25]。

4.3 降血脂、抗动脉粥样硬化 酸枣仁能降低高血脂大鼠血清中TC、TG、LDL的含量，增加血清SOD及全血CAT的含量，降低MDA的含量；降低血瘀大鼠的全血粘度、血浆粘度，减少纤维蛋白原含量，证实酸枣仁具有调节血脂，抗动脉粥样硬化的作用[26]。另外，JuA可抑制巨噬细胞条件培养液，促进血管平滑肌细胞增殖、RNA 合成及sis基因表达[27]。

5 增强免疫力

对酸枣仁多糖铁配合物( JPC)的免疫作用机制研究显示，酸枣仁多糖JPC可以提高慢性疲劳综合征大鼠中T 淋巴细胞的增生以及NK细胞的活性，增强lL-2 基因表达以及 lL-2蛋白的产生、降低lL-10的产生[28]。酸枣仁皂苷能抑制脂多糖诱导的RAW246.7 巨噬细胞中TNF-α 的释放，减少其与TNF受体的结合[29]；酸枣仁果肉多糖( WJPS) 也可通过减弱 TNF-α，IL-1β，IL-6 以及髓过氧化物酶在大鼠体内的活性[30]，从而产生抗炎作用。

6 改善记忆力

采用跳台法、复杂迷宫法对小鼠学习记忆能力进行研究发现，酸枣仁有明显的改善学习记忆的能力，其作用机制可能与对抗中枢γ-氨基丁酸(GABA)有关[31]。Ju A 可降低海马体中β-淀粉样肽(Aβ1-42)的水平，抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)和NO的活性，进而缓解Aβ1-42导致的小鼠学习和记忆障碍[32]。斯皮诺素可以上调成年海马神经发生、激活细胞外调节蛋白激酶-环磷腺苷效应元件结合蛋白-脑源性神经营养因子( EPK-REBBDNF) 信号通路，从而改善认知功能[33]。

7 抗肿瘤

研究发现，JuA 能显著抑制 SMMC-7721、LO2、HSC-T6细胞的增殖，且对 LO2、HSC-T6细胞不具毒性作用[34]。另外，酸枣仁中的白桦酸除了抗炎抑菌、降血脂及抗疟疾等活性外，还具有抗HIV活性，是HIV与细胞膜的融合抑制剂[35]。且白桦酸还具有很强的抗肿瘤活性，尤其对黑素瘤、神经外胚层以及恶性脑瘤具有特异性活性，而对正常细胞无杀伤力[36]，是具有开发前景的抗肿瘤物质。

8 抗氧化、防衰老

酸枣仁能增加脂质过氧化水平，降低MDA含量，提高SOD活性；增加NO含量、MAO-B活性，并对·OH、O2-、H2O2均有清除作用[37]。采用生物化学发光法证实总黄酮是酸枣仁清除自由基的最主要部位。

9 保护视网膜细胞

Ju A能够改善大鼠急性高眼压模型视网膜节细胞的组织结构，并提高视网膜RGCs 的存活率，对RGCs有保护作用，其作用机制与抑制谷氨酸释放和降低细胞内 Ca2+浓度、减少NO对视神经节细胞的损伤有关[38]。

综上，酸枣仁具有镇静催眠、抗惊厥、抗焦虑、抗心率失常、降血脂、增强免疫等多种药理活性，并对心肌及脑缺氧、缺血有保护作用。但酸枣仁所含化学成分较多，且药理活性十分广泛，作用机制也错综复杂。加之酸枣仁及其主要活性物质的药代、药动学研究还处于初步阶段，其体内发布与代谢规律尚未明确。将药效学研究与药代、药动学研究结合，以更好的发掘酸枣仁及活性物质的药用价值及药理作用，值得深入探讨。另外，对活性成分的构效关系、量效关系、谱效关系及临床作用还需进一步丰富。

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