免疫相关因子在哮喘发病中的研究概况

1.安徽中医药大学，安徽 合肥 230038；2.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031

哮喘发病率较高，其发病机制目前仍未得到明确阐述。哮喘是由多种细胞及细胞组分参与的一种以气道的高反应、炎症、重塑为主要特征的慢性气道炎症性疾病，与其发病相关的因素，如免疫因素、气道的神经调节、社会心理因素、基因遗传因素等也逐渐受到人们的重视[1]。哮喘慢性气道炎症免疫反应是由多种免疫活性细胞及其合成释放的炎症介质及细胞因子相互作用引发的慢性气道炎症性疾病，其发病涉及复杂的细胞级联反应[2]。目前，认为哮喘主要的免疫学发病机制与Th2/Th1及Th17/Treg失衡有关，笔者就在哮喘发病中与其免疫学发病机制相关的炎症细胞因子的中西医研究概况概述如下。

1 Th1/Th2相关炎症因子与哮喘

Th1/Th2失衡被认为是与哮喘发病有关的经典免疫学说，Th1、Th2分泌相关因子分别促进细胞及体液免疫反应，两者相互调节使身体达自稳状态。哮喘发病过程中Th1/Th2失衡的主要特征为Th2细胞及相关因子的优势应答，同时伴有Th1型免疫应答的下降，Th1细胞分泌的主要抗炎因子IFN-γ水平的降低。相对于中性粒细胞性哮喘，Th1/Th2失衡在嗜酸性粒细胞性哮喘发病中发挥了更为关键的作用[3]。Th2细胞在哮喘患者在接触变应原等激发因素后被激活，IL-4、IL-5、IL-13等Th2细胞因子水平升高，IgE产生增加，刺激嗜酸性粒细胞(EOS)增殖活化侵润，加重气道炎症，促进黏液分泌和气道高反应性，从而导致哮喘的发病。

1.1 IL-4 IL-4最初由Howard等在1982发现，并被命名为B细胞生长因子。IL-4来源于Th2细胞，与Th2细胞的自分泌有关。IL-4能促进B细胞的增殖以及分化、活化，促进B细胞表达组织相容性Ⅱ类抗原(MHCⅡ)，增强其抗原呈递作用，促进体液免疫应答，并通过刺激B细胞使sFcεRⅡ合成增加，从而诱导IgE的合成，是调节IgE的主要因子。IL-4是启动T淋巴细胞诱导炎症反应的因子之一，是Th2细胞转化的必需因子，可促进Th0细胞向Th2细胞发育分化，并起到抑制Th1细胞的作用[4]。IL-4具有炎症趋化因子的作用，其通过诱导内皮细胞、巨噬细胞等表达血管细胞黏附分子(VCAM-1)、细胞间黏附分子-1及E-选择素，增强内皮黏附炎症细胞作用，从而介导炎症细胞浸润[5]。

编码IL-4的基因位于5q31-33，家系研究和病例-对照研究中均有报道IL-4基因启动子区翻译起始位点上游-1098bp，-589bp，-33bp等处的SNPs与哮喘发病有关[6]。IL-4启动区甲基化程度的升高，促进GATA-3转录因子与对应位点结合，诱导IL-4产生增加，可能与哮喘风险升高有关[7]。研究发现IL-4基因-33C/T基因型可能为儿童易患哮喘的基因型，血清IgE升高与IL-4基因-589位点有密切联系[8-9]。

孟泳等[10]对哮喘小鼠研究发现，采用卵蛋白和氢氧化铝致敏制备哮喘小鼠模型，造模成功后ELISA法检测小鼠血清IL-4水平明显升高，予以中医药解表散寒、宣肺祛痰、利气平喘之厚朴麻黄汤处理后，小鼠肺组织病理学改变及一般状况等均较前改善，且IL-4等细胞因子水平明显降低，推测厚朴麻黄汤通过改善IL-4等炎症细胞因子水平从而减轻哮喘小鼠炎症反应，从而达到治疗作用。曾小芹[11]研究表明，用中医药理气止咳、清热化痰之宣肺平喘止咳方治疗哮喘患者，可获得理想的临床疗效，改善肺功能。宣肺平喘止咳方治疗后，患者血清中IL-4等细胞因子水平较治疗前可明显降低，推测宣肺平喘止咳方改善患者肺功能及气道高反应性等作用，可能与降低IL-4等炎症因子水平、调节炎症-免疫功能有关。

1.2 IL-5 IL-5又被称为EOS集落刺激因子、T细胞替代因子、B细胞生长因子等，属于Th2类细胞因子，由Th2、EOS、肥大细胞等合成分泌。

IL-5与哮喘发病相关，在哮喘患者中具有高表达水平[12-14]。IL-5在调控EOS-炎症方面起着关键作用，IL-5对EOS的增殖、分化、成熟、募集、浸润、活化、凋亡均起到特殊的调控作用。IL-5可促进EOS的分化及成熟，通过抑制EOS的凋亡从而达到延长成熟EOS生存时间的作用。IL-5为EOS从骨髓迁移至肺部及其他器官提供重要信号，通过上调EOS对上皮细胞的粘附作用，增加EOS的浸润，从而使EOS大量释放如白三烯、血小板活化因子及EOS相关阳离子蛋白、过氧化物酶等多种细胞毒性蛋白和炎性介质，进而导致气道的炎症和痉挛[15]。同时，气道中EOS的增加导致EOS分泌更多的IL-5，进一步加重哮喘气道炎症反应。IL-5可在IL-2的协同作用下促进T细胞的生长及活性，诱导胸腺内CTPp杀伤性T细胞前体的分化。IL-5能协同IL-4促进B细胞生成IgE的功能，同时在IL-6的协同下，使分泌型IgA的分泌增加，促进EOS的脱颗粒，进而介导速发/迟发相哮喘反应[16-17]。

翟慧媛等[18]通过肺组织病理检查，发现中医药钩薄过敏颗粒可以使哮喘大鼠肺组织渗出物及炎性细胞明显减少，并减少增多的杯状细胞，同时可明显降低哮喘大鼠肺泡灌洗液中升高的IL-5等炎症因子水平。王明明[19]研究发现补肺益肾方可减轻幼龄哮喘豚鼠气道炎症，并发现其可能机制为降低哮喘豚鼠气道中IL-5炎症因子的水平，并促进IL-5 Ra mRNA的表达，从而调节EOS凋亡，减轻炎症反应。侯思聪[20]采用中医药滋阴清热法联合常规西医治疗可明显提高临床有效率，在降低血清IgE、呼出气一氧化氮(FeNO)的同时，可明显降低IL-5水平，说明滋阴清热中药可通过降低IL-5的高水平表达从而达到治疗目的。

1.3 IL-13 IL-13是由活化的Th2(CD4+T)、CD8+T及NK细胞、肥大细胞等细胞分泌的多效应细胞因子。人类IL-13基因位于第5号染色体长臂5q31号染色体上，长度约为4.6kb，作为Th2型细胞因子之一，IL-13与IL-4、IL-5基因位于同一染色体区，在生物学作用上有较多相似之处。

IL-13与哮喘病的发生发展密切相关，包括气道的炎症、气道高反应性、气道黏液分泌及气道平滑肌增生、纤维化等。在哮喘患者及动物模型的研究中表明IL-13的蛋白质及mRNA在血液、痰液及支气管中存在高表达，且其表达水平的上调与哮喘疾病的严重程度成正相关[21-23]。IL-13可促进B细胞的活化、增生，诱导B细胞产生IgE，激活肥大细胞脱颗粒从而引起气道炎症反应[24]。当IL-4缺乏时，IgE主要由IL-13诱导合成。IL-13可以增加EOS的存活时间，通过增加EOS活化趋化因子(Eotaxin)的产生从而促进EOS的活化及在肺部的侵润聚集，IL-13是肺部EOS聚集IL-5非依赖机制中最重要的细胞因子。IL-13可通过抑制环氧化物酶(COX)的活性，减少前列腺素E2(PGE2)的释放，而增加白三烯水平从而刺激炎症反应及粘液的分泌。IL-13可诱导Th1其向Th2细胞分化，并抑制Th1细胞分泌IL-12、IFN-γ等细胞因子，使Thl/Th2失衡，进一步加重气道炎症。IL-13通过直接作用于气道平滑肌细胞、引起Thl/Th2失衡及促进EOS活化聚集等作用诱导气道高反应性[25]。IL-13可通过活化中性粒细胞进而诱导杯状细胞的增生及活化，从而引起气道粘液高分泌，可通过诱导成肌细胞扩增，促进成纤维细胞的增值分化，并通过刺激细胞外机制蛋白的增加从而参与肺纤维化的形成[26]。

解玉等[27]研究发现，小青龙汤对哮喘小鼠发生气道重塑病理改变，同时伴有支气管壁中IL-13的强阳性表达，说明哮喘气道重塑及小青龙汤改善气道重塑的作用机制均与IL-13的作用有关。张印等[28]研究发现，哮喘阴虚内热型患者血清IL-13明显升高，中医药滋阴清热饮治疗哮喘阴虚内热型患者的机制与减少血清中高表达的IL-13水平有密切联系。

2 Th17/Treg相关炎性因子与哮喘

Th17/Treg免疫平衡在维持人体免疫平衡方面有重要的作用。Th17/Treg失衡与哮喘发病关系密切，是对Th1/Th2失衡免疫学说理论的重要补充。Th17细胞及其代表性细胞因子在功能上多与Treg细胞及相关因子相互拮抗。初始的CD4+T细胞在IL-6、IL-21、TGF-β等细胞因子作用下向Th17细胞亚群分化，Th17细胞的特征之一为分泌IL-17发挥促炎功能，核受体RORγt是其主要的调控基因[29]。Th17主要介导炎症反应，其不仅可以增强Th2介导的嗜酸性粒细胞哮喘的炎症反应，而且能促进中性粒细胞(NEU)的生长、增殖、趋化，与中性粒细胞性哮喘的发病密切相关。CD4+T细胞在TGF-β细胞因子的诱导下向Treg细胞分化[30]，Treg细胞的特征之一为分泌抗炎性细胞因子如TGF-β、IL-10等，Foxp3+是Treg细胞分化的关键转录因子。Treg能诱导免疫耐受或免疫抑制，具有抑制Th2及Th17细胞活化的功能，可在人体处于过激的炎症免疫反应时提供必要的保护[31]。

2.1 IL-17 IL-17最初是由Rouvier等发现，并命名为CTLA-8。目前发现的IL-17有IL-17A～F6个家族成员，其中，IL-17A是IL-17家族的原型现。IL-17A与IL-17F的结构同源性较高，其生物活性多有相似，IL-17A与IL-17B～E的结构同源性较低。IL-17A～F与相应受体结合，通过不同的作用方式参与了哮喘的发生。

IL-17是前炎症因子，是T淋巴细胞诱导炎性相关的最早启动细胞因子，主要通过诱导Th2及抑制Th1细胞因子的产生，导致Th1/Th2细胞因子失衡参与哮喘发病。研究证明[32-34]，哮喘患者的支气管活检病变组织、肺泡灌洗液、痰液和血清中IL-17的表达水平均明显升高，并和哮喘严重程度密切相关。IL-17可诱导CCL4、CXCL1、GM-CSF等细胞因子的表达，促进炎性细胞的激活和炎症细胞向气道的浸润，同时IL-17可协同炎症细胞因子及介质放大级联炎症反应，进一步促进哮喘炎症反应。IL-17可直接诱导NEU的募集、激活或通过IL-6、IL-8、MIP-2途径趋化和活化NEU，形成NEU的正反馈应答，引起哮喘气道炎症和重构。王莉等[35]在不同类型哮喘患者的临床研究中发现，IL-17A及NEU水平在非过敏性哮喘患者诱导痰中的表达水平高于过敏性哮喘。李静等[36]通过观察不同亚型哮喘患儿，发现相比于嗜酸细胞型哮喘，IL-17在以NEU炎性反应为主的非嗜酸细胞型哮喘中的作用更为突出。验证了IL-17是NEU系中特异的分化因子的观点，Th17比例的高低引起IL-17等细胞因子水平的变化可能决定了哮喘类型。临床上IL-17A介导的NEU性炎症常存在激素抵抗[37]，而在重度哮喘患者治疗时使用激素或为促进IL-17生成的原因之一[38]。IL-17可通过促进MMP9或的IL-11的生成，间接促进气道重构。IL-17通过诱导血管内皮生长因子产生，促进血管内皮细胞的增殖，从而参与新生血管形成过程。在NF-κB通路或细胞外信号调节激酶通路介导下，IL-17可促进气道上皮细胞MUC5AC、MUC5B基因的表达，从而参与气道黏液高分泌[39]。党晓敏等[40]通过用尘螨提取物长期刺激小鼠鼻腔制备小鼠重症哮喘模型，发现模型小鼠支气管肺泡盥洗液中的IL-17表达增高显著，IL-17基因敲除模型组小鼠的炎性细胞数、Th2细胞因子(IL-4、IL-5)及促炎性细胞因子水平低于模型组，IL-17参与重症哮喘炎性反应与募集炎性细胞及诱导Th2型促炎性细胞因子的产生有关。王国强等[41]发现在中性粒细胞亚型哮喘发病中IL-17和IL-22的高表达可能与RORγt和BATF共同调控促进Th17的分化有关。另外，较健康人相比哮喘患者血清中IL-17水平较低，且IL-17水平随着病情进展逐渐降低，这可能与IL-17在哮喘发病中所起的双向调节作用相关，在哮喘患者长期反复发作的病程中，严重的肺功能损害和气道重塑阶段持续的气道炎性抑制了IL-17的分泌，表现为IL-17负性调节[42]。

曾艳等[43]发现IL-17A基因-152G/A位点AA纯合子基因型可能与贵阳地区哮喘儿童的哮喘发病有关。王晓群等[44]发现甲苯二异氰酸酯致哮喘的发病过程中，IL-17A基因启动子区甲基化的异常与Th17/Treg失衡有关。赵宏霞等[45]儿童间对比IL-17F基因多态性，发现IL-17Frs763780(H161R)基因多态性与哮喘有关，其中TC基因型与哮喘发病最为密切。

隋博文等[46]采用中医温肺散寒、止咳祛痰之射干麻黄汤治疗急性哮喘小鼠，发现哮喘模型组小鼠血清中IL-17A、IL-17F水平，及肺组织中IL-17AmRNA、IL-17FmRNA显著升高，经射干麻黄汤治疗处理后降低，推测射干麻黄汤抑制炎症细胞聚集，减轻气道作用与改善IL-17水平有关。李草旎等[47]自拟益气化痰之平喘汤治疗哮喘患者表明，平喘汤联合西药治疗能够显著改善患者症状及肺功能，治疗后血清IL-17水平明显降低，推测自拟平喘汤对哮喘患者的临床治疗作用与调节IL-17水平有关。

2.2 IL-10 IL-10于1981年被Mosmannand等发现，又称为细胞因子合成抑制因子，是由辅助性T细胞、单核细胞、巨噬细胞等多种细胞产生的并具有广泛的生物学特性的细胞因子。IL-10家族由IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26等组成，家族成员与IL-10在氨基酸序列上得同源性达20%～83%，其生物学活性具有差别。

IL-10是具有多效应功能的因子，其主要的效应是抑制炎症反应和防止组织损伤，其特征为具有双向免疫调节作用[48]。IL-10作为抗炎因子之一，可通过抑制效应细胞、抑制单核-巨噬细胞促炎因子的产生和抑制NEU促炎介质的释放等作用限制炎症反应。IL-10在哮喘发病发展过程中，主要体现为抗炎及免疫抑制等功能。IL-10抑制抗原递呈细胞作用，诱导T细胞不应答状态的发生，抑制炎症相关细胞的活化及IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-5等促炎细胞因子和介质的合成。IL-10通过抑制IL-5的产生，减少EOS诱导的炎性介质和因子，从而改善气道高反应。IL-10通过抑制IgE的生成，减少炎症介质的释放，从而改善腺体异常分泌及气道痉挛，减轻气道过敏反应。IL-10促进IL-1rα的产生，从而诱导免疫无反应性。IL-10由Treg细胞分泌产生并可进一步促进Treg细胞的增殖分化，增强了抑制炎症的效果。临床研究表明[49]，哮喘患者血清中IL-10浓度随哮喘病情严重程度的增加呈递减趋势。

龙兴云等[50]研究发现，随着苦参素药物浓度的增高，哮喘大鼠气管平滑肌病变程度及肺组织炎症细胞浸润情况逐渐减轻，且伴随着IL-10表达的升高，推测苦参素对哮喘的治疗作用，与IL-10 基因和蛋白在肺组织的表达有关。

3 结语

哮喘疾病的慢性、反复性及难治性严重危害了患者的生活和健康。哮喘的慢性炎症与细胞-细胞因子构成的复杂网络密切相关，其中Th1/Th2失衡与Th17/Treg失衡是目前人们普遍接受的与哮喘发病有关的免疫学说，关于Th17/Treg失衡及其相关炎症细胞因子的研究是近年来的热点。中医药在哮喘治疗中的作用越来越受到人们的重视。随着对哮喘相关细胞因子研究的深入，人们将更多的了解细胞因子在哮喘发病中的作用，发现细胞、细胞因子及其与受体、信号传导通路等相互之间的联系及作用关系，发现与哮喘发病和治疗相关的高特异性靶点，为研发治疗哮喘的新药，以及揭示中医药治疗作用的机制提供科学依据。

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