网膜素在糖尿病合并脑梗死中的作用研究进展

廖春梅 颜玮茹

(广西桂林市人民医院综合内科，广西 桂林 541000)

网膜素是一种新发现的在网膜脂肪组织中特异性表达并且拥有多种生物学功能的细胞因子，也是属于当前已发现的可增加胰岛素敏感性的4个有益脂肪细胞因子之一〔1〕。Yang等〔2〕于2003年首次通过表达序列标签，在网膜脂肪cDNA库中发现脂肪优势表达基因(FESTs)中有一种FEST-2基因。由于FEST-2基因主要表达于内脏脂肪组织，尤其在网膜脂肪组织中高度选择性表达，故用网膜素命名其基因产物。在胰岛素刺激下，网膜素可通过加强脂肪细胞的葡萄糖转运和磷酸化，使脂肪细胞对胰岛素的敏感性加强，从而参与机体多种生理过程，包括糖脂代谢、血管钙化及炎症等，其在肥胖、胰岛素抵抗(IR)、心脑血管疾病及糖尿病的发病过程中担当重要作用。本文将网膜素在糖尿病合并脑梗死中的作用研究进展进行综述。

1 网膜素的生物学特性

因为通过同源性分析发现网膜素与内凝集素在氨基酸序列上有良好的一致性，故其也曾被命名为内凝集素〔3〕。人类的网膜素由具有83%氨基酸同源性的网膜素-1和网膜素-2这两个结构基因组成，它们均定位在人染色体lq22-23，而2型糖尿病(T2DM)和该区域有紧密联系，故推测出2型糖尿病的候选易感基因中可能就包括网膜素〔3〕。网膜素的分子量是35 kD，基因全长由拥有1 269个碱基对的cDNA编码而成，并编码出含313个氨基酸的肽链，而在其中包括有一个分泌的信号序列和当第17和18位氨基酸间断裂时而形成的由296个氨基酸组成分子量为33 kD的纤维蛋白原球型结构区域。网膜素基因由7个内含子和8个外显子组成，并且所有外显子/内含子的剪接点均符合AG/GT规律，基因通过近5′端长2 kb的序列中的一个拥有典型TATA盒的转录启动区和转录因子的结合位点参与调节CCAAT增强子结合蛋白(C/EBP)-α、C/EBP-β、视黄素X受体(RXR)-α、转录因子特异性蛋白(SP)-1和垂体特异转录因子(Pit)-1a等特异性脂肪细胞基因的表达，从而调节机体多种病理生理过程。Northern印迹分析表明网膜素在内脏脂肪组织中优势表达，尤其是存在于网膜脂肪的血管基质细胞，也可在肠、肺、卵巢、胎盘和心脏中表达，而较少表达在皮下脂肪组织、骨骼肌和肾脏等组织，而在其他组织则根本检测不到表达〔4〕。因为网膜素-2在小肠高表达，而低表达在内脏脂肪，网膜素-2被潘氏细胞分泌释放入小肠内腔，所以在血浆中网膜素-2检测不到。网膜素-1优先表达内脏脂肪，而人循环网膜素的主要来源是网膜脂肪，故网膜素-1是网膜素在血循环中的主要形式，并且其血清水平可反映网膜素基因表达水平。体外实验发现胰岛素(8.61 mU/L)在加入网膜素后可使皮下脂肪细胞Akt磷酸化进程明显提高。这说明网膜素-1可促进蛋白激酶B(PKB/Akt)磷酸化增加胰岛素信号传导，并通过自分泌或旁分泌作用调节胰岛素灵敏度〔2〕；并且在胰岛素刺激时，人脂肪细胞可被网膜素-1增强其转运葡萄糖的能力，即糖脂代谢可通过使脂肪细胞胰岛素敏感性增加而得以改善。Schäffler等〔5〕发现当肠组织特别是靠近网膜的脂肪组织处在炎性状态时，网膜脂肪组织的基因表达会被影响，这提示网膜素分泌会被炎症调节。

2 网膜素-1与糖尿病合并脑梗死的关系

缺血性脑卒中是糖尿病合并脑血管疾病时的主要表现形式，是导致人们致死致残的重要因素之一。糖尿病合并脑梗死多与肥胖、IR、高血压、炎症、斑块和高脂血症等一系列代谢混乱因素聚集。糖尿病大血管病变的基础是慢性炎症和动脉粥样硬化(AS)。

2.1网膜素-1与糖尿病的关系

2.1.1网膜素-1与肥胖 近年来研究认为，肥胖是一个缓慢发生的慢性炎症过程，因与高胰岛素血症和IR关系密切，故是诱发心脑血管疾病和T2DM发生的重要因素，尤其是腹型肥胖会引起更高的与肥胖相关的病理生理状态的风险。网膜素可预测与肥胖相关的代谢疾病，推测网膜素基因的表达可能受某些与肥胖相关的物质调节，从而调节血清网膜素水平〔6〕。血清网膜素参与IR、肥胖和T2DM病理生理过程。在肥胖个体中发现网膜素的血浆水平和基因表达明显降低〔7～9〕，在合并糖尿病时下降更明显〔10〕。研究发现腰围、体质指数、稳态胰岛素评估模式(HOMA)-IR和血清中瘦素水平与血清中网膜素水平明显呈负相关，与脂联素和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平正相关〔6〕，同时多元逐步回归分析结果显示腰围、体重指数和HOMA-IR是网膜素的独立影响因素之一，这均提示网膜素水平与肥胖和IR密切相关。体重指数与腰围水平显著影响血浆网膜素水平，减肥后血浆网膜素水平升高，并改善IR、血糖和腰围，这表明肥胖程度和体脂分布与网膜素水平密切相关〔11，12〕，网膜素的表达、分泌及作用可能受与肥胖及肥胖相关的IR调节。伴肥胖的妊娠期糖尿病(GDM)孕妇比不肥胖的GDM孕妇网膜素水平降低更明显，提示网膜素可能参与GDM的发生发展〔13〕。网膜素在糖尿病和与肥胖相关的心脑血管疾病中均起到保护作用和抗动脉粥样硬化的作用。Saremi等〔14〕测定在接受有氧训练12 w后的肥胖患者血循环网膜素水平，发现其显著升高并使肥胖患者其患心脑血管疾病的风险系数降低。

2.1.2网膜素-1与糖代谢的关系 网膜素虽然无内在拟胰岛素活性直接促进吸收葡萄糖，但在胰岛素刺激下能提高葡萄糖转运作用，并可通过Akt磷酸化而增强胰岛素敏感性，故当血清网膜素降低，可导致动脉粥样硬化、IR及糖尿病的发生。在mRNA水平，蔡润策等〔10〕发现网膜素与HOMA-IR独立相关，且在T2DM的肥胖患者中网膜素mRNA表达量和血清水平最低。老年人网膜素-1的血清水平与糖代谢状态有关〔15〕。Tan等〔16〕证实网膜素-1水平随胰岛素及血糖的增高呈剂量依赖性下降。在糖耐量异常和T2DM患者中，Pan等〔7〕发现在网膜脂肪组织中网膜素mRNA的表达水平和血清网膜素-1水平明显下降，且与IR呈负相关。这些表现是因为网膜素表达降低导致，而不是网膜素翻译和分泌能力降低，也不是其在人体内被加快利用和清除引起。故网膜素-1可初步评估IR的程度及病程，并对了解糖尿病大血管并发症的严重程度有重要意义。血清网膜素-1水平降低时提示高胰岛素血症或高血糖已维持了相当长的时间。研究〔17〕发现1型糖尿病(T1DM)患者空腹网膜素-1明显低于正常人且与餐后无明显变化，但是血清脂联素水平升高。网膜素-1和脂联素在T1DM中互相调节，提示网膜素-1在炎症过程中起着重要调节作用。T1DM通过促进Toll样受体 2和4的表达达到促炎状态〔18〕。T2DM患者在经利拉鲁肽治疗后，均能提高血浆网膜素-1水平和胰岛素敏感性〔19〕。贾瑞超等〔20〕发现血清网膜素-1在T2DM合并脑梗死时与糖化血红蛋白和空腹血糖水平呈负相关。网膜素在糖代谢中的具体机制将进一步研究，网膜素拮抗剂的产生将为T2DM的治疗带来更多方法。

2.1.3网膜素-1与脂代谢异常 脂毒性可引起机体炎症和IR从而损伤包括血管内皮细胞等的许多细胞的结构和功能。这提示T2DM的发病机制与以网膜和肠系膜为主的内脏脂肪密切相关。在T2DM HTGW+组中的网膜素基因Gly16Gly(A/G)、His86His(C/T)、Val 109Asp(T/A)和Ser106Asn(G/A)变异与HDL-C、餐后血糖、糖化血红蛋白密切相关，其变异糖脂代谢紊乱可明显增加〔21〕。蔡润策等〔10〕观察到网膜素-1与三酰甘油、HOMA-IR呈显著负相关，与HDL-C呈显著正相关。de Souza Batista等〔22〕研究观察到血清网膜素-1水平与HDL-C的变化高度一致，HDL-C是网膜素水平的独立影响因素〔10〕。李美子等〔23〕观察到血清网膜素-1水平在糖尿病合并AS组中显著低于无AS组。这些研究均提示血清网膜素-1可能影响载脂蛋白的代谢，与脂代谢紊乱及AS有关，但其具体机制仍待进一步研究。

2.2网膜素-1与脑梗死

2.2.1网膜素-1与AS 脑血管病的独立危险因素是糖尿病。糖尿病急性脑血管病的主要表现为脑梗死，而其病理基础为AS。AS是炎症的慢性病理过程，其中血管内皮细胞的炎症是导致其形成的重要机制。且在产生IR的因素中炎症也是其中一个重要因素。网膜素-1与炎症密切相关，通过调控炎症增加IR，IR亦反过来增加炎症因子的表达导致AS的发生。肥胖特别是中心性肥胖患者的脂肪组织分泌炎性因子如白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α等，不但产生IR，而且导致动脉血管内皮细胞及平滑肌细胞发生炎性反应，使脂质沉积在动脉壁导致AS形成。网膜素-1同TNF-α、IL-6等炎性因子水平呈负相关，而且炎性因子水平影响网膜素-1分泌水平〔7〕。网膜素-1也可控制收缩压和平均动脉压升高，与高血压关系密切。网膜素-1通过刺激血管内皮细胞生成一氧化氮(NO)使血管舒张，从而降低高血压引起的AS〔24〕。现大量研究证实颈动脉中层内膜厚度(IMT)与脑梗死的发病有相关性，可作为脑梗死的独立危险因素。Liu等〔25〕研究发现代谢综合征患者血浆网膜素-1水平较正常人低，且合并颈AS患者血浆网膜素-1水平更低。研究表明〔26〕在长达1年里血清网膜素-1水平与脂联素、糖化血红蛋白和肱踝脉搏波速度改变正相关，且1年后网膜素-1水平为T2DM动脉硬化的独立标志。推测血浆网膜素-1与T2DM患者早期AS密切相关〔27〕。Shibata等〔28〕发现日本正常人血浆网膜素-1水平与IMT呈负相关。这均提示网膜素-1在AS的炎症过程中可能发挥保护作用而抑制其形成〔22〕，在AS的发生发展中起着重要作用。有研究发现血清网膜素-1水平在合并颈AS的脑梗死患者中明显减低，可能因为网膜素-1通过对血管内皮的抗炎作用机制减轻了血管的僵硬度和微血管病变，从而脑梗死的发生率减少〔29〕。孙婷等〔30〕研究发现在急性脑梗死组和斑块组中血清网膜素-1水平显著低于无AS组；而在腔隙性脑梗死组血清网膜素-1水平显著高于大面积脑梗死组，故推测脑梗死面积大小与血清网膜素-1水平存在有某种关系。现在需要进一步研究网膜素-1是否能在脑梗死中作为独立生物学标志物，并且其在脑梗死各个环节发病过程中所起的具体作用。

2.2.2网膜素-1抗AS机制 网膜素-1通过改善患者IR、血管内皮依赖性舒张功能障碍和炎症反应等一系列反应从而起到对抗AS的作用。AS发病的关键是内皮细胞功能紊乱。研究发现C反应蛋白和TNF-α诱导活化表皮细胞内的核转录因子(NF)-κB的进程能被网膜素-1抑制〔31〕。Yamawaki等〔24〕研究也发现网膜素-1利用加强活化Akt信号通路来调控内皮细胞NO合酶，致使内皮细胞的功能紊乱得以改善；且网膜素-1同时被发现在大鼠离体动脉环中可利用磷酸化内皮型NO合酶促进NO分泌并且使基础状态和经去甲肾上腺素预处理后的血管舒张，但它并不增加Akt磷酸化。推测网膜素-1作用途径可能与磷脂酸肌醇3激酶/Akt无关，但尚有待进一步研究明确其上游通路〔7，32〕。Kazama等〔33〕在利用血管平滑肌细胞进行的研究中发现c-jun氨基末端激酶和活化的p38能被网膜素阻断，从而网膜素能起到抑制血管细胞黏附分子-1的表达被TNF-α诱导的作用，达到抗炎的效果。并且网膜素能通过激活腺苷酸活化蛋白激酶起到直接抑制p38介导的E-选择素的诱生及淋巴细胞最终黏附于血管内皮细胞的作用。Zhong等〔34〕也证实网膜素-1能通过细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)/NF-κB通路抑制TNF-α诱导的细胞间黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1的表达，抑制其在免疫应答反应中起所起的重要作用。故在AS形成过程中网膜素可能通过一系列的反应起到抗炎作用，但具体的作用机制尚未完全阐明。

综上，网膜素是一种新型脂肪细胞因子，参与肥胖和糖脂代谢过程，与IR、糖尿病、脑梗死、血管内皮功能紊乱及炎症的关系密切，所以改善网膜素可成为一个有前途的治疗方法〔35〕。网膜素通过炎症信号途径与糖尿病和脑梗死联系在一起，广泛参与糖尿病和并脑梗死的各种病理过程，并且以抗炎分子在其中发挥重要作用。目前为止，人们尚未完全阐明网膜素是怎样调控机体内的各种功能，在糖尿病合并脑梗死的相关研究中如能研发提高血清网膜素-1的水平则可能防止和延缓糖尿病合并脑梗死的发生发展。网膜素有可能成为预测和防治糖尿病和并脑梗死的发展及新药开发的新突破点。

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