认知老化的发生机制及影响因素研究进展

宇佳利 王 磊

(中国人民解放军火箭军总医院神经内科，北京 100088)

随着年龄增长，大脑功能呈下降趋势。认知老化包括成功老龄、常态老龄、轻度认知功能损害、老年期痴呆4个阶段。成功老龄是指认知功能及心理状态正常，且与年龄增长相关的功能状况无变化或变化甚微的老年人群〔1〕；常态老龄介于成功老龄与轻度认知功能损害之间〔2，3〕；轻度认知功能损害是指发生躯体功能及认知功能改变，这种改变与年龄增长有关，但没有达到病理及残疾水平〔3〕；痴呆是由器质性疾病引起的一组严重认知功能损害或缺陷的临床综合征，如记忆力、计算力、定向力、执行能力障碍等，伴或不伴精神行为异常，损害程度严重时可影响社会功能及日常生活能力〔4〕。在认知老化的进程中，感知觉加工速度逐渐减慢，记忆能力出现下降，执行功能也开始衰退，本文主要从神经生物学、分子生物学、心理学的角度探讨认知老化的机制，从多层次、多角度分析认知老化的影响因素，旨在为预防或延缓认知老化、保持认知健康等领域的进一步研究提供参考。

1 认知老化的发生机制

1.1认知老化的神经生物学机制 在认知老化的进程中，大脑的结构和功能均会发生不同程度的变化，20世纪70年代以来，脑成像技术尤其是正电子发射型计算机断层显像和功能磁共振成像的广泛应用，成为认知老化神经生物学机制研究的重要手段〔5〕。

Madden等〔6〕利用弥散张量成像技术研究发现，随着年龄的增长，大脑白质完整性下降，进而影响信息处理速度及执行功能。更进一步研究发现，脑白质完整性对于保持与信息处理速度、执行功能、记忆相关脑区的网络联系具有重要意义〔7〕。Gunning-Dixon等〔8〕研究也发现类似的现象，利用弥散张量成像、磁化传递成像等磁共振成像技术发现脑白质老化可能导致失连接状态，表现为情景记忆能力、执行能力、信息处理速度等多项认知功能下降。

在老化过程中，大脑的结构和功能逐渐丧失，但大脑会适应这种丧失所带来的认知能力下降，说明大脑具有可塑性，它可以通过募集其他脑区来代偿这种丧失所引起的认知障碍，并且这种可塑性有望改变认知老化的过程〔9〕。有学者利用任务态功能影像学观察发现老年人局部脑区存在两种过度“激活”现象，与此现象相关的理论假说有代偿说和去分化说，前者认为老化减少了认知加工资源，出现认知功能缺损，老年人通过募集其他脑区产生认知资源来对抗认知功能下降；后者认为老化导致信息传递的准确度下降，信息的心理呈现清晰度下降，最终导致老年人的认知功能下降〔10〕。吴钦娟等〔11〕研究也认为阿尔茨海默病患者静息脑功能连接网络中部分脑区的连接下降会导致其情景记忆编码能力、提取成绩能力呈显著进行性下降。也有研究表明认知老化可使大脑体积变小，这种改变与老年人认知功能下降存在某种对应关系〔12〕，Gordon等〔13〕发现老年人在颞叶、顶叶及前额叶的灰质密度，靠近外侧、第三脑室旁的白质密度都有不同程度的降低，为存在上述脑改变的老年人进行认知测查，整体成绩较年轻人低，提示认知老化与大脑的结构及功能改变关系密切。

1.2认知老化的分子生物学机制 随着分子生物学的发展，有学者构建了过表达COX5A转基因鼠、过表达SCN2B及低表达SCN2B转基因鼠，探讨了COX5A及其作用相关的SCN2B在小鼠脑老化进程中扮演的角色及其相关机制，研究发现COX5A上调至正常时的58%可以明显改善转基因小鼠的学习记忆能力，其机制可能在于COX5A的表达增加促进了海马神经元的突触兴奋性、增加了海马神经元树突的密度、代偿性上调了脑老化过程中表达丢失或功能缺陷的线粒体酶、神经营养因子及其下游信号分子，而SCN2B过表达48%的量不足以引起表型的改变，但是SCN2B下调至正常时的60.58%可以明显改善转基因小鼠的学习记忆能力，其机制可能在于抑制SCN2B的表达，产生了同COX5A的表达增加相同或相似的作用，研究表明COX5A与SCN2B的表达在脑老化引发的认知功能减退中扮演重要角色〔14〕。脑源性神经营养因子主要在中枢神经系统内表达，其中海马和皮质的含量最高，是一种具有神经营养作用的蛋白质。研究表明，脑源性神经营养因子对海马N-甲基-D-天门冬氨酸受体的功能具有上调作用〔15〕，从而改善因海马N-甲基-D-天门冬氨酸受体功能低下引起的老年痴呆及老年性记忆功能减退〔16〕。

从基因学角度研究认知老化的发生机制，有学者发现载脂蛋白(Apo)E-ε4等位基因是阿尔茨海默病的高风险基因型〔17〕，含ApoE-ε4者海马体积比不含ApoE-ε4者小，说明ApoE-ε4与阿尔茨海默病患者的海马大小有关，两者差异具有显著性〔18〕。总之，ApoE-ε4等位基因损伤大脑网络中的关键脑区，进而影响携带者的认知功能。

1.3认知老化的心理机制 大量研究发现在人的一生中，以某个年龄点为界，认知能力的发展类似一条抛物线，这种现象如果用单一的神经生物学机制或分子生物学机制来解释，显然是片面的〔19～21〕。Salthousc〔19〕于1985年提出的加工速度理论认为加工速度减慢是认知能力衰退的主要原因，它以加工速度作为年龄与认知能力之间的中介因子来解释认知老化现象，迄今为止，加工速度理论是认知研究领域应用最广、影响力最大的理论之一。另一项较为成熟的理论是工作记忆理论，是由Baddeley〔22〕在分析短时记忆的基础上提出的，研究表明，工作记忆在认知老化过程中起重要的中介作用，在老年期工作记忆开始衰退，被认为是导致认知老化的另一重要原因〔23〕。

2 认知老化的影响因素

影响认知老化的因素有很多，除了年龄之外，还包括性别、职业、人格、教育程度、生活环境、生活方式、遗传、疾病等。

有研究表明，年龄与老年人记忆力、注意力、视空间能力、执行功能等认知功能的关系更为密切，呈负相关，相对而言，年龄与语言的理解和运用、计算力的关系不甚密切〔24〕。近些年国内外大量研究〔25，26〕结果证明，高教育水平老年人在所有认知功能上的表现显著高于低教育水平，且执行能力随年龄增长而下降的速度比低教育组慢。目前年龄及教育程度对认知功能存在影响已得到证明，有学者在美国医学会杂志(JAMA)〔27〕上首次报道体能锻炼差及看电视过多可能造成认知损害，提出干预上述危险因素可能预防中年期认知功能障碍。Kirton等〔28〕研究也发现老年人中肥胖者在信息处理速度、执行功能和工作记忆等项目中的表现较正常体重者更差。抑郁、焦虑、工作压力等精神心理因素是导致认知老化的重要原因，研究〔29,30〕显示工作压力与认知老化呈正相关，合理缓解或释放生理及心理压力，可预防或干预认知健康。整体上看，个体早年受教育水平、业余活动、合理的生活习惯能够调节晚年高级认知功能的老化轨迹，在脑老化的过程中起保护作用。但是，在认知老化的过程中，各项因素并不是独立发挥作用的，有学者分别构建单项认知功能受影响因素作用的结构方程模型，并利用多组结构方程模型对不同组别下的模型参数进行比较发现，女性、受教育程度高、经常参加社会活动的受试者情景记忆能力更好；男性、受教育程度高的受试者视空间能力更强；男性、受教育程度高、经常参加社会活动的受试者工作记忆能力更好；受教育程度低、不经常参加社会活动的受试者加工速度能力较差〔31〕。

除了以上提及的因素外，还有一类不容忽视的因素——疾病。国外有报道称发生脑卒中后3个月约有30%的患者发生痴呆，如果以认知功能障碍来评估，脑卒中发生后大约70%的患者会出现认知功能障碍〔32～34〕，并且视空间能力、执行能力、画图能力、逻辑能力受损很可能是脑卒中后认知功能衰退的主要特征〔35〕，一项ASPIRE-S研究纳入了256例脑卒中患者，对其发生脑卒中后6个月的认知功能进行检查发现56.6%的患者存在认知功能障碍〔36〕，可见，脑卒中后常伴有认知功能下降。通常认为脑卒中急性期患者会出现明显的认知功能下降，但持续时间比较短，随着脑卒中病情的改善，认知功能亦可改善，但是脑卒中后长期的认知功能状况研究相对较少，近期美国的一项大型前瞻性研究纳入了23 572人进行5～7年的随访研究，研究发现，与未曾患脑卒中的人群相比脑卒中患者整体认知功能下降的速度更快，说明脑卒中的发生与急性认知功能减退密切相关，且加快脑卒中后认知功能减退的速度〔37〕。上述研究提示血管因素是影响认知功能的一项危险因素，为了进一步证实上述观点，Landgraff等〔38〕研究发现中度以上无症状的颈动脉狭窄患者存在认知功能障碍，说明颈动脉不同狭窄部位及程度影响认知功能，具体来说，左侧或双侧颈动脉狭窄在重复性成套神经心理状态测验评估的认知领域受损害，右侧颈动脉狭窄主要引起视空间结构、记忆力的认知领域损害。此外，高血压病、糖尿病都是认知功能减退的危险因素，认知功能减退患病率及严重程度随高血压、糖尿病患病年限延长而增加〔39,40〕。

综上，认知老化的发展是个长期的过程，是极其复杂的现象，既受个体因素影响，又受社会因素影响，因此，要想完整揭示认知老化的发生机制及影响因素，需从神经生物学、分子生物学、心理学、医学等多学科、多角度分析。