世界卫生组织、欧盟和中国抗生素耐药性监测现状

程古月 李俊 谷宇锋 贾思凡 郝海红 王旭 刘振利 戴梦红 袁宗辉

随着抗生素在人类和动物上的使用，抗生素耐药性已经成为一个危害公共健康的全球性问题。人类、动物和环境之间的活动与联系，加强了耐药细菌及耐药基因的传播。抗生素耐药性监测系统的建立和报告尤为重要，可为对抗耐药性策略和公共卫生行动提供坚实基础。

1 世界卫生组织（WHO）关于全球性抗生素耐药性及其监测报告

1.1 人医中的抗生素耐药性

2014年，WHO的全球抗微生物耐药性监测系统（Global Antimicrobial Resistance Surveillance System,GLASS）首次发布了全球性的抗生素耐药性（antibacterial resistance,AMR）监测报告，主要报告了 7种国际关注的常见病原菌对抗菌药物的耐药性，包括：大肠埃希菌（Escherichia coli）对第三代头孢菌素（包括超广谱β-内酰胺酶ESBL）和氟喹诺酮类耐药；肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）对第三代头孢菌素耐药（包括 ESBL和对碳青霉烯类）；金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）对 β-内酰胺类耐药（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA）；肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）对青霉素耐药或非敏感；非伤寒沙门菌（NontyphoidalSalmonella, NTS）对氟喹诺酮类耐药；志贺菌属（Shigellaspecies）对氟喹诺酮类耐药；淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）对第三代头孢菌素的敏感性下降。

这份报告的数据来源于国家官方报告（如卫生部、国家基准实验室、公共卫生机构和WHO指定的其他机构）、国家和国际AMR监测网（当国家官方报告数据不可用或可用但样品数少于 30）以及学术期刊论文（当上述来源数据不可用或可用但样品数少于30）。

大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素的耐药率高，对于这两种细菌导致的严重感染，须依赖碳青霉烯类作为保留药物进行治疗。然而，这种药物价格昂贵，并不适用于所有地区，并且其使用也有可能加速细菌耐药性的产生。大肠埃希菌对氟喹诺酮类的耐药率高，社区感染如尿道感染口服氟喹诺酮类药物疗效有限。MRSA的出现率高，治疗疑似或确诊的金黄色葡萄球菌感染如皮肤和伤口感染需使用二线药物，在治疗中要进行实时监测。肺炎链球菌对青霉素的敏感性下降，有些地区的耐药率达到50%。由于侵入性肺炎链球菌感染（如肺炎和脑膜炎）是一种儿童和老人的常见严重疾病，对其耐药性的监测尤为重要。能引起腹泻的非伤寒沙门菌和志贺菌属对氟喹诺酮类的耐药比大肠埃希菌低。有36个国家报告淋病奈瑟菌对第三代头孢菌素的敏感性下降，此类药物是治疗淋病的最后保留药物。

1.2 食品动物和食物链中的抗生素耐药性

食品动物和人类使用的抗菌药的种类几乎一致。抗菌药在兽医上除了用来治疗动物疾病以外，还被作为群体预防和促生长用药。在一些国家，由于动物群体数量较多，食品动物和伴侣动物抗生素的使用量超过人医上的使用量。食源性疾病对全球人类健康造成很大负担。除食源性感染外，食品动物可能成为耐药性转移的储存库，即动物源细菌将耐药基因传播给人源病原菌，虽然这种转移的量级并不清楚。

近20年里，只有少数几个国家（主要是欧州国家、美国和加拿大）建立了人、食品动物和食品中的抗生素耐药性整合监测系统。也有几个超国家的项目建立，例如欧洲食品安全局（European Food Safety Authority, EFSA）每年出台关于欧盟国家食物链和人中的食源性病原菌耐药性的报告。但由于动物生产系统、采样方法、地点和过程、实验室方法以及流行菌株的不同，导致不同国家间可能无法进行比较。全球食源性感染监测网（The Global Foodborne Infections Network,GFN）是一个整合的、基于实验室的，综合人医、兽医和食品相关科学的监测网络。通过培训，各地区的 GFN点可以为 WHONET提供数据。

WHO建议各国建立抗生素监测计划，整合监测协调对来源于食品动物、食品、环境和临床患者的细菌的采样和监测，然后评价食品生产、加工和供应链中的抗生素耐药性的趋势。世界动物健康组织（World Organisation for Animal Health，OIE）关于整合监测已经建立相关标准，其基本原则是监测能导致食源性疾病的耐药细菌的出现和传播。食品法典委员会（The Codex Alimentarius，Codex）关于食源性AMR风险分析指南也强调监测对于耐药风险评估的重要性。Codex的监测包括对人类消耗的动物产品和其他食品中的耐药细菌的产生和传播进行监控。WHO抗生素耐药性整合监测咨询小组（Advisory Group Onintegrated Aurveillance of Antimicrobial Resistance，AGISAR）协助WHO进行AMR（收集和整合抗生素的使用和AMR数据）和食品相关的 AMR监控。近年，AGISAR和联合国粮食与农业组织（Food and Agriculture Organization，FAO）合作，落实在亚洲和欧洲地区的禽、牛、猪和水产动物中食源性病原菌和AMR监测，为国家政策的制定、动物养殖业、动物健康和卫生的良好发展提供指导。FAO/OIE/WHO专家组在2005年制定了对人医至关重要的抗生素清单，OIE也相应制定了兽医重要的抗生素。OIE建议在食品动物上要限制使用对人和动物都至关重要的抗生素，包括氟喹诺酮类和第三四代头孢菌素。OIE还建议对于目前仅在人中使用的抗生素，其在动物中的潜在应用和授权使用必须仔细考虑。

FAO/OIE/WHO认为AMR是联合行动的3个优先议题之一。WHO认为AMR对动物健康有影响，对食品生产也有潜在的不良作用；动物中出现的耐药细菌可能传播的人类群体；对食品动物中抗生素使用监测和其对 AMR出现的影响分析还存在很多空白；通过食物链到人的由细菌和耐药基因引起的 AMR的传播潜力及其机制以及对人群的影响还不清楚；关于食物链中AMR的整合监测和抗生素的使用监控的全球性通用标准缺乏，妨碍对数据的分析和共享；GFN经验显示资源有限的国家需要能力建设和培训，通过分步骤进行整合监测是可实现的；通过全球性更好的协调以及多部门、多学科的合作，WHO和FAO、OIE的紧密工作能解决动物—人类界面的AMR问题。

2 ECDC/EFSA/EMA关于欧盟国家抗生素用药以及细菌耐药性监测报告

2.1 概述

欧洲疾病预防控制中心（ECDC）、欧洲食品安全局（EFSA）以及欧洲药品管理局（EMA）使用与它们相关的 5大欧盟监控网络中2011年和2012年现存可用的数据，首次在2015年联合探究抗生素在人类及食品动物中的用药以及细菌耐药性之间的关系，通过逻辑回归模型来分析抗生素和细菌耐药性的关联。

2.2 抗生素用药及耐药监测系统

在人医领域，抗生素用药监测主要通过 ESAC-Net（European Surveillance of Antimicrobial Consumption Network）。大部分国家报告用药数据，1/3的国家上报退还数据，少部分国家报告出售和退还数据。对于动物，用药数据主要通过ESVAC（European Surveillance of Veterinary Antimicrobial Consumption）项目收集，此项目每年从大部分欧盟国家收集包装级别兽用药品用药的协调数据，这些数据不包括动物种属的区别。为将可接受抗生素治疗的畜群的用药数据标准化，采用了 PCU（population correction unit）作为描述暴露于抗生素风险的畜群大小规模的单位。对于动物抗生素用药数据的标准化没有可用的指标直接与人用抗生素用药直接对应。

在AMR监测方面，人医与兽医领域存在许多差异。在人医领域，主要通过 FWD-Net（Food- and Waterborne Diseases and Zoonoses Network）和 EARS-Net（European Antimicrobial Resistance Surveillance Network）采集数据。FWD-Net收集19种主要通过食物和水传播的致病菌耐药性数据，如空肠弯曲菌、沙门菌、VTEC/STEC（verocytotoxinproducingEscherichia coli/Shigatoxin-producingEscherichia coli）。参与国将数据呈递给 ECDC的TESSy（The European Surveillance System）。空肠弯曲菌和沙门菌的耐药性数据发表在 EFSA/ECD欧盟联合报告—人、食品动物和食品中动物传染病原菌和指示菌耐药性。而EARS-Net是基于成员国代表建立的网络，从各国耐药性监测项目中收集常规临床 AST（antimicrobial susceptibility testing）数据。主要报告8种与公共卫生健康相关的致病菌（如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和金黄色葡萄球菌）。由欧洲近900所实验室服务的1300家医院得到的这些数据每年呈报给ECDC。所有的欧盟成员国均提供数据，但是各国间报告的分离菌株数目存在明显差异。欧盟决议No 2119/98/EC中规定了各国应上报AMR的义务，但呈报范围未特定，因此由监测组织广泛获得数据的是基于自愿呈报。在动物领域，国家有义务监测和报告主要食品动物健康个体和肉制品中动物传染源沙门菌和空肠弯曲菌的AMR。另外，对于禽源和猪源沙门菌 AMR的协调监测和报告制定了详细的要求，采样需符合相应的国家控制要求，监测项目要以数理统计为基础。

协调监测的抗生素包括了一系列的抗生素，这些药物均与人医临床治疗相关。在人医和兽医领域，耐药水平理论上均是通过欧盟制定的 ECOFFs（epidemiological cut-off value）进行判定的，这种测定在兽医领域更为严格的执行，而人医领域，只有约 60%的参与实验室采用了欧盟标准。一些人医实验室根据临床相关标准欧洲药敏试验委员会（European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST）或美国临床实验室标准化研究协会（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）判定耐药性的产生进而报告，而其他实验室根据微生物学相关ECOFF标准进行判定和报告。EFSA报告的动物源菌株的耐药性主要是根据ECOFF判定。

2.3 人与食品动物抗生素用药对比

在 26个国家中，有15个国家其食品动物的抗生素用药量低于或远低于人类，有3个国家这两者的用药量相近，其余8个国家食品动物的抗生素用药量高于或远高于人类。总的来说，人类抗生素的消耗量低于动物。这种差异是由于少数国家拥有较大的饲养量导致平均水平的改变。而且，一些需要相对高剂量的抗生素如四环素主要用于动物。目前只有少数关于人和动物抗生素用量比较的文章发表。除Danmap外，均采用了与此文研究相似的方法。测量单位（mg/kg）生物量有一定的局限性，结果读取需谨慎。在一些国家如荷兰，对于食品动物用药量的数据是根据动物种属划分，对于人医和特定种属的动物，每天每 1000个个体 DDD（defined daily dose）的使用量为单位可以更方便比较。未来对于ESVAC的改善可以对数据进行种属修正以及采用DDD对动物数据进行报告可以使比较变成可能。

WHO给予第三代和第四代头孢菌素和氟喹诺酮类药物优先权，考虑到它们是人医中至关重要的抗生素。人医中第三四代头孢菌素类药物的使用量高于动物。由于这些药物主要用于医院（如重症监护室），这些药物应在其他药物预期无效的时候才可使用。对于氟喹诺酮类药物，在人医和兽医领域各个国家使用量上存在更多差异，但是对于很多国家报告的数据，人医的使用量高于动物。这些差异是除了对于其他抗生素的耐药发生几率不同有关以外还有其他因素，如市场上产品的种类、价格、诊断服务的可用性和用药习惯。EMA下设委员会CVMP（Committee for Medicinal Products for Veterinary Use）建议在兽药使用中，第三四代头孢菌素和氟喹诺酮类药物应保留到其他抗生素均无效的情况下再行使用，一些国家立法规定此项原则。

2.4 抗生素用药与细菌耐药性的关系

2.4.1 人医抗生素用药与人源细菌耐药性人医临床第三四代头孢菌素类药物的总使用量与人源大肠埃希菌对头孢菌素耐药性的产生间存在正相关关系。将医院和社区消耗量进行区分时，仍可观察到此种联系。因此，可以得出这样的假设，即人源大肠埃希菌对第三四代头孢菌素类药物的耐药性与此类药物的使用有关。然而一些国家尽管药物的使用量很低，但耐药率仍然很高，因此一些用药外的因素也很重要。

对于氟喹诺酮类药物，人医临床用药量与人源大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物的耐药性之间存在很强的联系。当比较氟喹诺酮类药物的用药量数据与肠炎沙门菌和鼠伤寒沙门菌对氟喹诺酮类药物耐药性之间的关系时，无论将耐药性与总用药量进行绘图还是将氟喹诺酮类药物的使用量区分为医院用药和社区用药，均未发现人源沙门菌耐药性与氟喹诺酮类药物用量之间的关系。对于弯曲杆菌，仅发现氟喹诺酮类药物的社区用药量与大肠弯曲杆菌耐药性间存在联系。对于人源弯曲杆菌，没有观察到其他分析的抗生素与其耐药性的产生之间存在联系。

2.4.2 食品动物抗生素用药与动物源细菌耐药性总的来说，食品动物源细菌耐药性产生与所用抗生素类/亚类正相关。在所研究的药物中，用药量与耐药性关系最强的细菌为指示性菌大肠埃希菌。在指示性菌大肠埃希菌中这些正相关关系都很明显，在沙门菌和空肠弯曲菌中关系相对不明显。

这些关系强度方面的差别可能反映了在采样的动物群体的所有细菌丛中每种微生物的代表性以及每种微生物流行病学的差异（如对于沙门菌特别是鼠伤寒沙门菌和肠炎沙门菌，克隆传播与用药量仅部分相关或不相关）。对于沙门菌和空肠弯曲菌，细菌的流行情况对耐药水平测定的准确性有影响。当动物生产的特定部分被沙门菌和空肠弯曲菌感染时，理想状态下，应当只分析那部分的消耗量，但是这种监测数据无法获得。

2.4.3 食品动物抗生素用药与人源细菌耐药性此报告根据数据还探究了食品动物抗生素使用量对人源细菌耐药性产生有促进作用这种假设。人医用药对耐药性的影响也进行了比较因为它可能是人类耐药性产生最重要的原因。这些分析主要关注与可能的动物传染病相关的细菌（沙门菌、空肠弯曲菌和大肠埃希菌）。

结果显示导致人 BSI（blood stream infections）疾病的大肠埃希菌耐药性的产生与人和食品动物的抗生素使用有关。人医中头孢菌素的使用与耐药性产生之间存在正相关关系。食品动物的用药量与耐药性之间存在正相关关系。而且，人源细菌的耐药性与一些动物种属来源的细菌耐药性成正相关，反之亦然。对于氟喹诺酮类药物，耐药性与社区用药量成正相关而非医院用药量，其他方面也存在相似的正相关关系。这些差异可能是由于头孢菌素和氟喹诺酮类药物在不同国家医院和社区的使用相对程度不同造成的。

2.5 报告的局限性

为比较人和食品动物用药量的不同，应将人药的数据转换为单位体积（mg/kg）估算生物量。在测量方面存在许多局限阻碍了比较，尤其是总体计算时并未考虑不同抗生素的给药剂量差异。在一些国家，人药的数据并未包括医院用药量或所有人群。而且，人医用药量的平均水平可能被过高估计，因为人群的体重不确定并且危险年龄人群的治疗未考虑在内。总结起来，用单位体积（mg/kg）估算生物量作为人医用药的单位可能会造成低估。另一个局限是，尽管抗生素的使用在特定的动物种属内不同动物群体间（如生产方面）差异很大，动物用药量的平均值是不同动物种属的总和，不能解释国家动物群体总和的相对组成差异。不同食品动物种属的用药数据不可获得，阻碍了各种动物种属用药量与耐药性之间关系更精确的确定。

食品动物源细菌耐药性数据的缺乏也受到重视。除了通过环境和与携带耐药菌的动物直接接触外，耐药性的传播也可通过食品，特别是动物性食品。现在，由于数据的缺乏，多种食源性致病菌的不同传播途径对人类疾病的准确作用还不清楚。同样，不同传播途径和致病菌对动物细菌耐药性的影响也不清楚。在从“农场到餐桌”概念的引导下，通过关于不同食品和用药类型中耐药细菌的流行情况的足量协调数据可以解释食品与人耐药性之间的关系。这些数据很少，只有少数国家上报。在此报告中，动物源细菌耐药性的影响因此没有特别说明和定量。替代的是我们提供了食品动物与人耐药性数据的对比。在对一些抗生素（如氟喹诺酮类）耐药性结果的判定（临床折点、ECOFF）也存在差异，无论国家间人源和动物源菌株还是根据ECOFF判定的动物菌株结果。

另一个局限是这种生态研究是基于国家水平的群体数据，观测到的显著关系必须考虑用药量与耐药性之间的复杂关系。这类的研究只探究了人和动物群体总体的抗生素使用量（与药物接触的代表）与不同群体分离的细菌的耐药性发生（结果）之间可能的联系。因为接触量与结果是同时确定的，接触与结果间的时间顺序不能清晰确定。这类研究受到其他内在有效性限制的影响，如回顾性、国家属性和混合因素等的信息偏见。

总的来说，这些生态研究的结果应当考虑作为目标研究（如农场或医院水平）相关试验的假设，从而为生态研究提供更好的解释。读取生态分析报告的结果时应以其他报告为根据，其他报告强调了AMR与个体用药（药理）、群体用药（观测的，包括交叉部分，共同部分和时间序列研究）和干涉研究（准实验、随机临床对照实验）。这份报告的结果与结论是对得到的上报国的人和动物领域用药量与耐药性的数据进行完全科学的判定为基础的。由于以上提到的局限与条件，对于生态分析的结果的解读应谨慎。

3 中国的细菌耐药监测

我国对耐药菌的监测发展较为落后。2005年8月，卫生部、国家中医药管理局和总后卫生部联合印发《关于建立抗菌药物临床应用和细菌耐药监测网的通知》（卫办医发〔2005〕176号），建立了全国“抗菌药物临床应用监测网”（Center for Antibacterial Surveillace）和“细菌耐药监测网”（China Antimicrobial Resistance Surveillance System，CARSS）。“两网”建立以来，为政府及时掌握全国抗菌药物临床应用和细菌耐药形势，研究制定相关抗菌药物临床应用管理政策提供了科学依据。

到2015年，我国CARSS成员单位共有1427所医院，其中上报数据医院共1338所。2014年10月—2015年 9月，此期间上报非重复细菌总数为 2400786株，其中革兰阳性菌 695066株（28.9%），革兰阴性菌1705720株（71.1%）。革兰阳性菌排前 5位的是：金黄色葡萄球菌 223758株（32.2%），表皮葡萄球菌88593株（12.8%），粪肠球菌 67432株（9.7%），肺炎链球菌64791株（9.3%）和屎肠球菌61961株（8.9%）。革兰阴性菌排前5位的是：大肠埃希菌 510140株（29.9%），肺炎克雷伯菌 336829株（19.8%），铜绿假单胞菌219630株（12.9%），鲍曼不动杆菌183178株（10.7%），阴沟肠杆菌73136株（4.3%）。位居前 3位标本来源的分别为痰标本993205株（41.4%）、尿标本 372161株（15.6%）和血标本224481株（9.4%）。重要与特殊耐药菌检出率根据 CLSI 2014标准按全国及各省、直辖市及自治区进行分析。

比较 4年来我国细菌耐药监测数据，亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌（IMP-R AB）2015年检出率为58.0%，与2012年的45.8%相比上升幅度较大，比2014年54.5%的检出率亦有所增加，亚胺培南耐药肺炎克雷伯菌（IMP-R KPN）2015年检出率为6.8%，较2014年的4.8%有较明显增加，应引起重视；头孢噻肟耐药大肠埃希菌（CTX-R ECO）2015年检出率为60.3%，与2014年的 60.0%相比无明显变化，较 2012年和2013年的检出率有所下降；其他各种耐药菌如耐亚胺培南大肠埃希菌（IMP-R ECO）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素屎肠球菌（VREFM）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）和耐亚胺培南铜绿假单胞菌（IMP-R PA）的检出率相对稳定。

重要及特殊耐药菌检出率在地域分布上具有一定的规律，各种耐药菌检出率排名前 3位省份中，河南省出现次数最多，之后是辽宁省、北京市、上海市，与2014年相比没有变化。排名后3位的省份中，青海省、宁夏自治区、天津市出现次数最多，亦与2014年相同。近年来国际上普遍关注的“超级”耐药菌如碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌检出率有所增加，2015年全国有21个省份碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌检出率较2014年有所增长，不同省份间差别较大，个别地区处于较高水平。对于此类耐药菌株，应重点加以监测并采取相关措施予以控制。

除国家监测网外，也有许多文献报道了地方性监测数据，如2013年王娟等对分离自山东、内蒙古、山西、重庆 4个省（市，区）的猪源、鸡源 1638株大肠埃希菌对 13种抗菌药物的耐药性和敏感性监测。结果显示.分离菌株的耐药率除对多黏菌素E为16.73%外，对其余药物均在 30.12%上，其中耐药率最高的为四环素.耐药率为92.49%，耐药率高于 70%的有 5种药物；分离菌株多重耐药严重，多重耐药菌株占分离菌株的 96.28%：不同区域和不同动物源大肠埃希菌耐药水平存在差异，其中山东和山西两省的耐药性最严重，鸡源大肠埃希菌耐药率明显高于猪源。

4 展望

目前，关于细菌耐药性监测及其风险评估还存在很多问题，导致数据的代表性不高。用于分析人医和食源性细菌中的 AMR对人类和动物健康的影响的监测数据仍存在很多局限性：（1）并不是所有国家都可获得用药量和耐药性数据，此外人们往往忽视同时监测医院和社区的用药量，且目前并没有规定多少样品数量才能反映一个合理的和精确的耐药率；（2）同种抗生素在不同动物中的给药剂量往往是不同的，导致不同群体用药量与耐药性之间关系难以更精确的确定；（3）人医分离菌通常来源住院的重病患者，可能导致实际的耐药率偏高，而对于肺炎链球菌和MRSA的研究多来自于健康个体携带者，兽医分离菌通常来自于健康动物，与实际用药情况存在很大差别；（4）比较人和食品动物抗生素使用量时，单位不同，造成分析困难；（5）各地区的AST方法及其质量控制不同，造成数据兼容性差；（6）多种食源性致病菌的不同传播途径对人类疾病的准确作用还不清楚，同样不同传播途径的致病菌对动物细菌耐药性的影响也不清楚；（7）当探究抗生素的使用与耐药性之间的关系时，细菌的共同耐药和交叉耐药现象可能成为影响观察的额外因素；（8）由于抗生素的使用量及其耐药数据往往是在国家水平上一段时间同时获得的，使用量来自于人和动物群体总体，而耐药性数据来自不同群体分离的细菌，造成回顾性、国家属性和混合因素等信息的偏离；（9）贸易和社会因素如国家间人和动物的迁移以及来自于非上报国家的污染食品的进口并未考虑在内。

全球性监测必须建立一个统一标准，通过多部门合作和数据共享才能比较来自于食品动物、食物产品和人类的耐药性数据。基于上述问题，WHO拟开发工具和标准来协调人类中 AMR监测和食品动物及食物链中的AMR整合性监测；细化基于群体的AMR监测及其对健康和经济的影响的策略；继续加强AMR监测网络和中心的合作以协调地区和全球监测。此外，生态分析的结果应当以其他流行病学和分子学研究为补充，根据耐药表型、进一步的鉴定以及人和食品动物分离菌株的分子特征包括其中的耐药机制得到的相关性才是可靠的。总之，AMR是一个对全球健康安全的重要威胁，需要政府和社会的多层面行动。细菌耐药性监测产生的可信数据为对抗 AMR策略和公共卫生行动提供了坚实基础。最后，对于人和动物都需要促进更合理的使用抗生素。

（摘自《中国抗生素杂志》2018年第6期）