国内抗生素药品的质量现状

胡昌勤

2015年8月18日，由国务院印发的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，将“提高仿制药质量，加快仿制药质量一致性评价”作为改革药品审评审批制度的5大目标之一。仿制药质量与疗效的一致性评价工作也成为近年来国内医药界最热门的话题。仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则进行质量评价，其实质是希望通过一致性评价，促进我国医药工业的发展，并使得国产药品在质量与药效上达到与原研药一致的水平。

目前我国虽然是药品生产大国，现存有6000余家药品生产企业，但药品生产水平参差不齐，药品多以仿制为主，低水平重复的现象较严重。由于在早期研发阶段企业的投入不够，许多质量问题在药品上市前未能及时发现，而在上市后暴露出。因此充分认识国产仿制药的质量现状，对开展仿制药的质量与疗效一致性评价工作具有重要意义。从2008年起，国家食品药品监督管理总局（原国家食品药品监督管理局）连续组织对上市药品开展国家药品评价抽验。在评价性抽验中，通过对产品关键质量属性（CQAs）的认知，并与生产过程中的关键原辅料属性（CMAs）和关键工艺参数（CPPs）相关联，探讨具体品种的质量状况，拟客观地分析上市药品的主要质量状况，进而明确产品质量提高的方向。

建立CMAs、CPPs和产品CQAs的关系，再通过对 CMAs和 CPPs的控制实现对产品CQAs的控制，并实现对生产工艺的不断优化，是质量源于设计（QbD）理念的核心。本文基于历年国家评价性抽验的结果，分析目前市场上抗生素药品的质量现状，探讨国产仿制药与原研药品的主要质量差距。

1 对抗生素药品质量的总体评价

抗生素按其化学结构可分为β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类）、喹诺酮类、大环内酯类等，β-内酰胺类是最常用的抗生素，而临床中最常用的 25种抗生素已经占全部抗生素总量的70%，其中碳青霉烯类是近年来使用增长最快的品种（2011年为6.6%，2015年为 12%）。从 2008年开展国家药品评价性抽验至今，评价性抽验已经覆盖了2012年版国家基本药物目录中的全部抗生素品种和市场应用量较大的品种。从宏观角度，认为国产抗生素药品，①总体质量较好，并向好的方向进一步发展。表现为使用率较高的大品种质量明显好于使用率低的小品种；市场占有率较大的企业，产品质量明显好于占有率较小的企业产品；抽验中常见的不符合规定项目主要为与GMP管理相关的项目，如与“均匀性”相关的项目、“可见异物”等，伴随着我国GMP水平的提高，抽验合格率将逐渐增加；市场中未发现有假冒、掺伪等重大质量问题的产品。②国家基本药物品种质量一般好于其他药品。③中国药典收载品种的质量一般较好，如硫酸庆大霉素注射液，伴随着药典标准的不断完善与提高，其严重不良反应明显降低。④单方制剂质量好于复方制剂和特殊制剂。⑤2010年以后的新仿制品种产品质量总体与原研制剂相当。进一步分析影响上市药品总体质量水平的主要因素，认为主要与大品种主流药品生产企业的质量水平、药品质量标准/审评制度的完善程度和我国制药工业的水平有关。

2 注射用抗生素的关键质量问题

2.1 原料药的影响

临床中常用的抗生素以注射剂为主，且主要为β-内酰胺类注射剂。通过对历年国家评价性抽验涉及的15个注射用头孢菌素的系统回顾性分析发现，“溶液的澄清度与颜色”是当前影响注射用头孢菌素的突出质量问题。上述的15个注射用头孢菌素按国家法定标准检验，总合格率为93.5%；其中“溶液的澄清度与颜色”项不符合规定的样品占不符合规定样品的90.4%；涉及注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠、注射用头孢曲松钠、注射用盐酸头孢吡肟、注射用头孢呋辛钠、注射用头孢唑林钠、注射用头孢噻肟钠、注射用盐酸头孢替安、注射用头孢硫脒、注射用头孢米诺钠、注射用头孢西丁钠、注射用头孢他啶11个品种。注射用头孢菌素“溶液的澄清度”（简称澄清度）问题由来已久，表现为溶解后溶液迅速变浑浊，且在贮存期澄清度逐渐变差。其主要原因一般认为和药物与胶塞的相容性有关；而相容性问题又与胶塞的种类及质量、原料药的质量及药品的运输和贮存环境直接相关，并发现胶塞中抗氧剂 2,6-二叔丁基对甲酚（2,6-Di-tertbutyl-4-methylphenol,BHT）的迁移量与多数头孢菌素的澄清度相关。由于注射用头孢菌素的质量与其原料质量密切相关，以其作为CQAs，探讨与过程控制相关的CMAs和CPPs，发现头孢菌素原料的晶型/亚晶型、成盐率和胶塞的质量是影响注射剂澄清度和颜色的CMAs。

头孢唑林钠的澄清度、头孢哌酮钠的稳定性、头孢呋辛钠的颜色和头孢曲松钠的疗效曾是困惑国内仿制药企业多年的4大质量问题。近年来，利用五水头孢唑林钠新晶体替代传统的无定型头孢唑林钠，较好地解决了头孢唑林钠的澄清度问题；优化头孢哌酮钠的结晶工艺，得到的头孢哌酮钠AI和AII晶体（原研药为AII晶体），具有良好的稳定性；细化结晶工艺得到的头孢曲松钠亚晶型II晶体（与原研药一致），具有较好胶塞相容性和较高的成盐率，有望解决国产头孢曲松钠起效慢之难题；而头孢呋辛钠易变色问题，也与其结晶过程中的成盐不完全有关。此外，根据单晶 X-衍射结果，头孢米诺钠七水合物在理想状态下每一晶格由3个游离态结晶水和4个通过氢键与头孢米诺连接的结晶水组成；但晶格中结晶水有多种存在位置，在不同的结晶条件下可形成不同的亚晶型，导致粉末 X-衍射图谱具有细微差异，且不同亚晶型样品还具有不同的化学稳定性。同样，头孢他啶含有 5分子结晶水，结晶水位置的差异使其在TGA中表现出不同的失水特性，并在加速实验中表现出色泽变化速率的不同（未发表资料）；而注射用头孢噻肟钠的结晶度是影响其稳定性的主要因素（未发表资料）。可见，选择合理的结晶工艺，控制结晶条件（控制结晶工艺中的CPPs），是解决头孢菌素诸多质量问题的关键，也是国产仿制药与原研药品之间的最大差异之一。

2.2 制剂处方的影响

普通抗生素注射剂的处方比较简单，主要包括助溶剂、抗氧剂和冻干粉针剂中适量的骨架材料等。虽然通常认为普通水溶性注射剂中的助溶剂、抗氧剂等对临床等效性的影响较小，但近年来这一观念正在受到挑战。如注射用美罗培南，助溶剂碳酸钠的含量差异可导致体内肾脱氢肽酶（DHP-1）的活性不同，进而使得部分仿制药与原研药在体内疗效不等效。目前国内注射用美罗培南标准尚未对碳酸钠的含量进行控制，而制剂中的碳酸钠含量偏高，还可导致有关物质、聚合物、色差等指标的偏高。

注射用头孢孟多酯钠由美国Lily公司研发，于1978年上市，原研产品为头孢孟多酯钠与5%碳酸钠的混粉。国内仿制时，更多的将碳酸钠认为是助溶剂。由于头孢孟多酯钠在水中的溶解度良好，且含碳酸钠的产品更不稳定，故目前国内的注射用头孢孟多酯钠大多不含碳酸钠。然而，原研企业在研发阶段就证明，头孢孟多酯钠在贮存中易发生水解形成头孢孟多，导致溶解时溶液的pH下降，可能引起溶液浑浊。在产品中加入碳酸钠或氨基丁三醇可以改善溶液的浑浊。对不同处方的制剂的系统评价分析表明，含碳酸钠的注射用头孢孟多酯钠虽然其杂质的增加速率相对较快，但两种处方的差异并不十分明显；含碳酸钠制剂的溶液澄清度更不易变化；溶液澄清度的不合格率与不良反应例数呈正相关，含5%碳酸钠的注射用头孢孟多酯钠的总不良反应例数远低于不含碳酸钠的制剂。提示注射用头孢孟多酯钠与5%碳酸钠的混粉产品更合理。

注射用阿奇霉素系在阿奇霉素原料水溶液中与适宜的酸成盐、溶解，再经冷冻干燥而成。原研药采用柠檬酸为成盐剂，而国内仿制药除采用柠檬酸外，尚有以硫酸、盐酸、磷酸、乳糖酸、马来酸、门冬氨酸等为成盐剂的工艺。以杂质谱为指标考察与成盐工艺的相关性，证明成盐剂类型、工艺水平、原（辅）料质量与产品杂质谱密切相关，是影响产品质量的关键因素；由盐酸等强酸成盐的注射用阿奇霉素，在生产和贮存中极易降解成 3'-去克拉定糖阿奇霉素（杂质J），而由柠檬酸等弱酸成盐的注射用阿奇霉素较稳定。虽然中国药典2015年版已经将各类成盐剂生产的注射用阿奇霉素统一成一个标准，通过建立有效的杂质分析方法，设定与原研产品一致的杂质限度，促使企业改进成盐工艺，并有望使采用强酸等不合理成盐剂的产品退出市场，但如何对诸多未采用柠檬酸为成盐剂的产品临床一致性进行评价，仍亟待解决。

2.3 生产工艺的影响

伴随着科学的发展与制药技术的进步，在保证药品有效性的前替下，采用新的生产工艺替代原工艺可以提高产品的质量，简化生产步骤等。

注射用头孢匹胺钠，系由日本Sumitomo制药公司与Yamanouchi制药公司联合开发，于1985年在日本上市。目前国内外头孢匹胺注射剂有 3种工艺。①冻干法：头孢匹胺与苯甲酸钠在碳酸氢钠溶液中成盐，经冷冻干燥后分装成注射用头孢匹胺钠。②溶媒结晶法：头孢匹胺与适当的成盐剂成盐，在适宜条件下结晶成头孢匹胺钠，再分装成注射用头孢匹胺钠。③混粉法：头孢匹胺与无水碳酸钠物理混粉，再分装成注射用头孢匹胺，是国内的特有工艺。比较3种工艺的产品：混粉法产品的固体稳定性最好，但存在混合均匀性较难控制，临床中可能存在成盐反应不完全、溶解时间偏长等问题；冻干法产品的起始杂质含量偏高，在储存过程中最不稳定，且作为静脉给药的注射剂，含有的苯甲酸钠存在安全性风险；溶媒结晶法产品纯度较高，稳定性也较好。原研企业首次上市时采用的是冻干工艺，其原因在于研发的初期，没能找到适宜的成盐剂，故以苯甲酸钠作为成盐反应的相转移催化剂，采用了冻干工艺生产。溶媒结晶工艺通过寻找合适的成盐剂得到稳定的头孢匹胺钠晶体是对冻干工艺的改进。近10年的不良反应情况也表明，溶媒结晶法产品的总不良反应例数远低于混粉法与冻干法产品。目前JP16已经收载了溶媒结晶工艺的头孢匹胺钠；USP38在注射用头孢匹胺钠各论中也不再强调产品中应含有适量的苯甲酸钠。因此，认为由溶媒结晶工艺生产的注射用头孢匹胺钠更安全，质量更可控。

头孢唑林钠由日本藤泽药品株式会社开发，于1971年在日本上市。头孢唑林钠与水分子等作用可形成α型（含5分子结晶水，理论含水量为15.9%）、β型（含3/2分子结晶水，理论含水量为5.4%）和γ型（含1分子结晶乙二醇）等晶体。头孢唑林钠的成熟生产方法有结晶脱水法、冷冻干燥法和溶媒结晶法。由于头孢唑林钠水合物中的水分子极易从晶格中逸出，导致头孢唑林钠降解。为保证产品的稳定性，原研产品最初采用结晶脱水工艺（先结晶成 α-头孢唑林钠，再减压脱水形成无定型产品）生产，因而生产成本较高。后续的仿制药采用冷冻干燥法生产无定型头孢唑林钠，虽然降低了成本，但产品在贮存过程中澄清度易变差，尤其是与胶塞的相容性不好时，更容易导致澄清度不符合中国药典的规定。伴随着对头孢唑林钠水合物特性的认知，通过完善结晶工艺，控制贮运条件等措施，原研企业已经不再采用结晶脱水工艺生产无定型头孢唑林钠，而直接采用头孢唑林钠水合物（α-头孢唑林钠）生产注射用头孢唑林钠。大大的降低了生产成本。日本药局方从XIV版（2005年）起，已经将头孢唑林钠（无定型产品）和头孢唑林钠水合物（α-头孢唑林钠）分别收载；我国也有五水头孢唑林钠产品上市。头孢唑林钠水合物制剂的杂质含量，与胶塞的相容性等均优于冻干法生产的无定型产品，其严重不良反应的发生率也明显较无定型产品低。但对以塑料膜为包材的制剂如双室袋等，由于包材的气密性较玻璃瓶差，较难保证贮运期间水分子不从晶格中逸出，因此仍采用冷冻干燥法生产的无定型头孢唑林钠为原料。

3 口服抗生素制剂的关键质量问题

3.1 药物溶出行为的差异

固体口服制剂在胃肠道中必须首先溶出才能被吸收并进入体循环，药物在体内的释放和吸收直接影响其药效。溶出度试验是模拟固体口服制剂在胃肠道中崩解和溶出的理想体外试验法，不仅被用于评价/预测固体口服制剂的生物等效性，还被赋予了评价处方和制备工艺等更多的功能。利用相似因子法（f2法）比较溶出曲线的相似性是各国药品监管部门普遍采用的做法。虽然不同处方的相同固体口服制剂在相同的溶出条件下，其溶出行为可能不尽相同，体外实验发现不同仿制药之间的溶出曲线存在差异，也并不意味着二者在体内就一定不具有生物等效性。如国产阿莫西林胶囊体外至少存在两种不同的溶出特性。采用计算机预测技术模拟口服具有不同释放速率（T85%＝15～180 min）的药物在体内的吸收（Cmax和 AUC）情况，发现释放速率在T85%＝45 min时，阿莫西林胶囊同阿莫西林溶液仍具有生物等效性；由于具有不同溶出特性的国产阿莫西林胶囊45 min内的累积溶出量均可达到 85%以上，提示他们在体内具有生物等效性。然而，评价性抽验数据显示，除少数产品如头孢丙烯片、分散片和胶囊与原研药的体外溶出行为几乎一致外，多数国产口服抗生素制剂的溶出/释放行为与原研制剂的差异较大。表现为4条溶出曲线均不相似或部分曲线不相似，且通常相同企业的产品溶出/释放曲线的批内均一性和批间重复性相对较差。其原因在于国产制剂的处方通常与原研产品不同，且国内企业对生产过程的控制能力相对较差，目前部分产品甚至仍采用糖衣片等相对陈旧的生产工艺。因此，虽然对国产抗生素固体口服制剂的不同溶出行为做出合理的解释与评价是当前一致性评价的重点，但如何鼓励企业按照质量源于设计（quality by design，QbD）的理念，在对生产工艺不断理解的基础上，持续提高对生产过程的控制能力，改进产品质量是更亟待解决的问题。

头孢地尼为BCS Ⅳ类药物，具有低溶解性（low solubility）、低渗透性（low permeability）的特性，确保其在体内的快速溶出有利于药物的吸收，而抗生素类药物的快速吸收对治疗是有益的。因此，当前市场中的头孢地尼胶囊，无论是原研产品还是国产仿制品，其溶出行为均较日本橙皮书中参比胶囊的溶出行为快，同参比颗粒剂的溶出行为相似。即利用现代制剂学技术使得头孢地尼胶囊剂的溶出速率接近颗粒剂是对原胶囊剂的有意义改进。

阿奇霉素为十四元环大环内脂类抗生素，其体内的抗菌疗效主要与AUC/MIC比值有关，与血药浓度不呈直接相关。虽然国产阿奇霉素片与进口产品在体内生物等效，但国产阿奇霉素片较原研样品在人工胃液中的溶出速率更快。由于阿奇霉素对酸不稳定，更多的阿奇霉素在胃液中降解成没有生物活性的去克拉定糖阿奇霉素（杂质J），这是否与阿奇霉素最常见的不良反应——胃肠道反应有关，值得进一步关注。

3.2 杂质谱控制的不足

在药品国家标准中按“杂质谱控制”的理念对药品中的杂质进行控制是杂质控制的最终目标。目前实施杂质谱控制的关键技术已经基本具备，如何在药品国家标准中实现杂质谱控制成为关键。然而，目前药品国家标准对口服制剂杂质谱的控制相对薄弱，表现为部分品种如琥乙红霉素口服制剂、庆大霉素口服制剂等未进行有关物质控制，而更多的是未对与制剂工艺相关的特定杂质（specialized impurity）进行控制。特定杂质通常是毒性杂质或与关键生产工艺相关的指针性杂质。合理的确定特定杂质和杂质限度不仅能提高药品质控水平，降低生产/检验成本，还能评价制剂工艺的优劣。

中检院在对阿莫西林/克拉维酸钾口服制剂进行评价性抽验时，对阿莫西林/克拉维酸钾片剂杂质谱的分析，确认杂质阿莫西林闭环二聚体和水解产物阿莫西林噻唑酸是与其 CQAs密切相关的杂质。生产中过筛整粒（干燥）环节不恰当可导致阿莫西林三水物脱水，进而导致闭环二聚体明显增加；而不合理的处方将使得口服制剂中的活性水偏高，使得其在储存期阿莫西林易水解产生阿莫西林噻唑酸。以诸杂质的含量为指针，通过聚类分析方法，阿莫西林/克拉维酸钾片的杂质谱可分成5类：第V类样品中诸杂质的含量均较低，为该制剂的理想情况；其他4类样品中阿莫西林闭环二聚体（杂质 10）的含量均较高，提示制粒干燥工艺可能存在不合理性。此外，第IV类样品中阿莫西林噻唑酸（杂质3）和阿莫西林脱羧噻唑酸（杂质5和8）的含量较高，提示制剂工艺中还伴随有阿莫西林水解并受热脱羧现象的发生，而工艺杂质（杂质9和13）的含量相对较高，提示该类产品制剂使用的阿莫西林原料的质量相对较差。上述分类可进一步构成阿莫西林/克拉维酸钾片仿制工艺优劣的评价模型。应用时通过比较仿制品的杂质谱与模型中每类杂质谱的差异，可以初步判断生产工艺是否理想。可见，如何将关键制剂工艺与特定杂质相关联是口服制剂杂质谱控制的关键。

4 结论

质量源于设计（QbD）的理念已被广泛应用于药品的研发、生产、监管等领域。通过对产品 CQAs的认知，确认生产过程中的 CMAs和CPPs，建立CMAs、CPPs和产品CQAs的关系，再通过对CMAs和CPPs的控制实现对产品CQAs的控制，并实现对生产工艺的不断优化，是QbD理念的核心。当前国产抗生素存在的各类质量问题，追究其原因均可归结于企业未对其产品的处方、工艺有深入的理解，这不仅导致了国内企业对产品的控制能力较弱，也导致了国内药品标准的相对落后，而相对落后的药品标准进一步弱化了企业不断提高产品质量的欲望。目前开展的仿制药质量与疗效的一致性评价工作，其目的之一就是要唤醒企业的质量意识，使其真正按照 QbD的理念，不断提高产品质量。而同期开展的药品标准提高行动计划等则作为外力，推动一致性评价工作的实施。

（摘自《中国抗生素杂志》2018年第3期）