长期记忆是怎么形成的？

伊丽莎白·芬克尔+杜璇

记忆是如何产生的？我们怎么储存记忆？在美国马萨诸塞州剑桥市，诺贝尔奖得主、日本理化学研究所与麻省理工学院神经回路遗传学研究中心所长利根川进正带领研究团队研究记忆痕迹如何在大脑皮层中形成长期记忆。

其实记忆痕迹的概念早在100多年前就被提出来了，利根川进的研究团队在《科学》杂志发表的论文证明了这些很早之前就提出的设想，但是有一点与设想的不同：记忆痕迹并非逐渐上传到前额叶皮层，而是直接上传到前额叶皮层。记忆的巩固是逐渐形成的，需要花些时间。

1953年，一场不期而然的外科手术首次为记忆的形成与储存提供了实验证据。当时27岁的美国人亨利·莫莱森为了治疗癫痫接受了海马体切除手术。但是手术产生了非常可怕的后果——医生发现亨利再也无法形成新的记忆了，但亨利的早期记忆没有受到影响。这证明了海马体对形成新记忆至关重要，日常生活中内容丰富的情节记忆离不开海马体，比如，你记得今天早上在公园遛狗时看到了什么，这些都是海马体的功劳。

但是，这些具体的记忆并非永远储存在海马体中，而是逐渐转移到大脑的外层——大脑皮层。科学家发现，如果用电刺激病人相应区域的大脑皮层，病人就会回忆起相应的记忆。在记忆上传的过程中，信息会逐渐压缩，就像我们用计算机上传文件并进行长期储存一样。上传的过程可能会持续好几天。

德国生物学家理查德·西蒙早在20世纪初就提出记忆会在大脑中留下痕迹的猜想，并推测大脑在受到刺激后会回放这些记忆。几十年之后，研究人员才发现神经细胞通过电脉冲发出信号，并成功破解了神经元间传递的信号，也证明了单个神经细胞之间的连接与学习和记忆之间存在联系。

但是，研究人员还是无法把大脑中的神经细胞整体集合与特定的记忆连接起来。1999年，诺贝尔奖得主弗朗西斯·克里克也致力揭开大脑的奥秘，他认为可以用光脉冲激活活体中的单个神经元，进而在神经细胞整体集合研究中取得进展。弗朗西斯·克里克写道：“这看上去可能比较牵强，但是分子生物学家可以设计一种对光敏感的特殊细胞进行实验。”

6年之后，斯坦福大学神经系统科学家爱德华·博伊登教授和卡尔·戴塞罗斯教授研究出了这种对光敏感的特殊细胞，推动了光遗传学的发展，取得了令他们自己都倍感惊讶的成果。两位科学家用光敏感通道蛋白作为开关。这种蛋白对光线非常敏感，受到蓝光照射后就会打开，让带电粒子穿过细胞膜。电流让另一端的鞭毛不断拍打，驱动藻类向有光的地方泳动。

研究人员用病毒做载体将光敏感通道基因插入特定的神经细胞，只让最近产生记忆的神经细胞产生感光基因。产生记忆的细胞会产生c-fos蛋白质，所以光敏感通道基因只放入产生c-fos蛋白质的细胞中。

2012年，对长期记忆的研究实现了突破性进展。利根川进的实验室运用先进的光遗传学技术将曾经的设想付诸实践。利根川进带领科研团队采用光遗传学手段证明了关于恐惧的记忆痕迹确实存在。研究团队将小鼠放在一个盒子中，这个盒子的墙壁图案和地板纹理很特别，然后电击小鼠。此后，只要把小鼠放在这个盒子中，不管是否电击小鼠，小鼠都会因感到恐惧而僵住不动。

研究人员还找到了海马体中的一组光脉冲激活的神经细胞，证明这些细胞制造了记忆。为了证明这一点，研究人员将微小的光导纤维植入活体生物大脑的海马体中，光导纤维会直接将光脉冲传输到这些被基因改造的神经细胞里。研究人员用有节奏的蓝光刺激海马体，小鼠就会僵住不动，仿佛被电击的记忆被释放出来。这是首次证明记忆痕迹的存在，几百个细胞在受到刺激后重放记忆。

现在，研究人员想看看，随着时间的推移，小鼠海马体上的记忆痕迹会发生什么变化。有研究表明，关于恐惧的记忆存储在大脑皮层特定的一小块区域中——前额叶皮层，所以研究人员用病毒把感光开关送到前额叶皮层。

研究结果非常有趣。小鼠受到电击感到恐懼后，只要用光直接刺激它的海马体，记忆就会回放，这点和以前的实验一样。但是研究人员发现，如果用光刺激前额叶皮层，也会激起小鼠的记忆，这个发现令人惊讶不已。这表明记忆痕迹同时上传到了前额叶皮层。利根川进说：“这点完全出乎我们的意料，我们曾经认为脑皮层中的记忆是逐渐形成的，但是这个实验表明脑皮层中的记忆立刻就形成了。”

但是，把小鼠放在之前受电击的环境中，小鼠会因产生关于恐惧的记忆而僵住不动，在这一过程中前额叶皮层的那些细胞没有任何活动（检查脑组织的化学活动也证明前额叶皮层没有活动）。几周后再把小鼠放在受电击的房间，前额叶皮层的细胞才会被激活，海马体中的记忆痕迹却开始消退。

所以长期记忆的存储是这样形成的：首先，前额叶皮层在静息状态下复制一份记忆，然后逐渐巩固成长期记忆，与此同时，海马体的记忆痕迹被擦除。不过，在论文中，第一作者利根川进说这种长期巩固的过程尚不明确。

杏仁核是大脑的情感中心，海马体和杏仁核都要提供记忆信息，前额叶皮层才会巩固记忆，这对形成长期记忆也很重要。如果研究人员用感光开关阻止海马体或者杏仁核的信息，那么皮层的记忆就无法巩固。

这项研究对我们有何用处呢？虽然我们不能植入感光开关，但是我们可以采用深部脑刺激手术，植入细小的电极，开启或者抑制大脑的某个区域。这种电极已经用于治疗帕金森病。根据利根川进的设想，我们有朝一日会用同样的技术控制人类大脑中的记忆痕迹，“不过我们首先要在小鼠身上做好实验”。

如果我们能够理清记忆储存的细节，那么当记忆出现问题或者过度活跃时，我们就能用新的方式调整记忆。澳大利亚昆士兰大脑研究所所长潘卡·萨教授虽然没有参加研究，但对这项研究很感兴趣，他说：“这项研究很有帮助，我们能够借此治疗在创伤后应激障碍（PTSD）中过度活跃的细胞。研究表明这些完整的记忆存在于不同的区域，彼此分离，这点出乎意料。”光遗传学正在飞速发展，也许过不了多久，我们就能操控记忆痕迹了。