肠道神经胶质细胞在炎症性肠病研究中的新进展

张 哲，陶明皓，李俊峰，赵 丽，张 蓉，赵曙光，王景杰

空军军医大学唐都医院消化内科，陕西 西安 710038

炎症性肠病(inflammatory bowel diseases, IBD)是一种特发性慢性肠道炎症性疾病，其病因及发病机制复杂，目前尚未完全阐明。美国一项流行病学调查数据显示，2015年美国约有100万人罹患IBD[1]，且患者数量逐年上升，发病年龄逐渐降低[2]。IBD严重影响患者的生活质量，给家庭和社会带来沉重的负担。因此，对于IBD的预防显得尤为重要。长期以来，以“免疫细胞主导”思路而开展的研究[3-5]尚不能阐明IBD复杂的发病机制，导致诊治手段有限。近年来，随着研究的不断深入，肠道神经胶质细胞(enteric glial cells, EGC)在IBD发病中的作用引起越来越多学者的关注[6]。EGC作为肠道神经系统(enteric nervous system, ENS)中重要的细胞组成成分，能够连接肠道神经元、免疫细胞及上皮细胞，发挥细胞间信息传递的桥梁作用，在IBD发生、发展过程中发挥重要的调控功能[7]。本文针对近年来EGC调控IBD研究的最新进展作一概述。

1 EGC是ENS中重要的细胞成分之一

ENS素有“肠脑”之称，作为外周神经系统较为独立的机构，在维持肠道正常功能中发挥重要作用。ENS是由多种细胞构成的内在网络，主要包括肠道神经元胞体、位于肠道平滑肌层间的Cajal细胞、中间神经元、动力神经元及EGC。近年研究[8-9]表明，EGC作为一类非神经类细胞，同普通初级神经细胞一样，其胞体主要分布于肠道神经节中，但在肠道平滑肌层及黏膜层也有极少数分布。分布于肠道不同位置的EGC从形态学上可分为四型：Ⅰ型为星形胶质，位于神经节内；Ⅱ型为神经节之间的EGC；Ⅲ型为黏膜型；Ⅳ型为平滑肌层内的EGC[10]。EGC与肠道神经元存在广泛的联系，且EGC在形态上和功能上均与中枢神经系统(central nervous system, CNS)的星形胶质细胞功能相似[11]。EGC包绕在相邻肠道神经元的胞体及其轴突突起之间的神经元间隙，对肠道神经细胞起支持、保护、营养和分隔的作用。

2 EGC参与IBD形成的可能分子机制

2.1EGC介导的“自分泌”调控机制既往研究证实，EGC在溃疡性结肠炎的慢性炎症持续状态中发挥重要作用。因此，与EGC相关的分子机制成为研究热点[12-13]。S100β蛋白是S100超家族中的一员，由2个同源性的亚基构成的二聚体，且是EGC特异性的标记物之一。正常状态下，EGC即可表达S100β[14]，而其家族中的S100α8、S100α9等仅在炎症条件下由吞噬细胞和肠道上皮细胞合成[15]。新近研究[16-17]表明，活化的EGC可以使S100β的表达增加，而S100β可以通过糖基化终产物受体激活相邻EGC内P38丝裂原激活的蛋白激酶信号通路，而P38的磷酸化进而激活核因子NF-κB信号通路，下游分子P65或P50入核上调NO、IL-1β及TNF-α等促炎症因子表达，加剧肠道病变区域的炎症反应。

2.2EGC介导的“旁分泌”调控机制

2.2.1 EGC-肠道神经元：EGC-免疫细胞和肠道神经元共同组成ENS。在ENS中，EGC与肠道神经元的个数比约为4∶1，相邻的EGC与神经元具有丰富的缝隙连接，其构成类似于合胞体样的结构，且有大量的转运蛋白表达在细胞膜上。因此，EGC对于肠道黏膜细胞外神经递质的调节、肠道黏膜微环境稳态的维持具有非常重要的作用。在形态学上，激活的EGC具有体积肥大、S100β蛋白和中间纤维如胶质酸性原纤维(glial fibrillary acidic protein, GFAP)合成增加等特性。既往研究[18-19]表明，EGC可以给肠道神经元提供三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate, ATP)，以保证其发挥生理功能。而肠道神经元表达有大量的嘌呤受体，其中有关P2X7受体的研究最为广泛。ATP作为P2X7受体的拮抗剂，在机体组织损伤或局部炎症时，发挥信号分子的作用。GULBRANSEN等[20]研究表明，在IBD动物模型中肠肌层神经元密度明显减少，而给予嘌呤受体P2X7的拮抗剂ATP则可有效减少神经元的凋亡，反过来，给予P2X7受体的激动剂BzATP可加速肠肌层神经元密度降低。也有研究[21]表明，表达血细胞凝集素的EGC转基因小鼠与正常小鼠相比，血细胞凝集素特异性结合的CD8+T细胞能显著减少EGC的数量，进一步加剧肠道神经元的减少。综上所述，IBD时肠道炎症及免疫系统激活均会诱使肠肌层神经元的减少，而活化的EGC可以释放ATP减少肠道神经元凋亡，维持神经元的正常功能。

大量研究[22-24]表明，IBD患者肠黏膜内大量的肥大细胞和淋巴细胞浸润，且肠道免疫细胞如树突状细胞，T、B淋巴细胞胞膜上存在大量由EGC分泌的神经源性营养因子受体，提示EGC与肠道免疫细胞间有紧密联系。新近研究[25]表明，在IBD状态下，EGC的激活会伴随炎症因子、P物质、神经肽A及神经源性营养因子的释放，这些物质作用于免疫细胞上的相应受体，如激活肥大细胞脱颗粒释放许多炎症介质，如蛋白酶、前列腺素、组胺及细胞因子等而加剧局部炎症反应，促使IBD的发生与发展。ESPOSITO等[26]研究表明，EGC表达的S100β可通过作用于巨噬细胞表面的Toll样受体，进而通过myd88途径激活NF-κB、MAPK等信号通路，上调促炎因子的表达，加剧IBD进展。研究[27]报道，神经源性营养因子可以作用于NK细胞表面相关受体TrkA结合，特异性抑制NK细胞脱颗粒，但对NK细胞增生与炎症因子释放无影响，为研究EGC与NK细胞的相互作用在IBD发生、发展过程中的作用提供了新思路。

2.2.2 EGC-肠道上皮细胞：EGC除了对肠道神经元的营养和保护作用之外，还促进肠道黏膜屏障的稳定和完整[28]。肠道屏障是通过调节肠道内容物来预防微生物或病原体的入侵以达到保护肠黏膜的一种自身保护机制。EGC作为肠道黏膜的监视细胞，可以释放一些调节因子，如胶质细胞衍生的神经营养因子(glial-derived neurotrophic factor, GDNF)直接调控肠道上皮细胞的功能，进而影响肠道屏障的稳定。对于EGC如何影响肠道黏膜上皮细胞屏障的机制目前尚不明确。既往研究[29-30]表明，GDNF具有抗炎作用，当肠道发生炎性病变时，GDNF即可通过自分泌方式防止周围EGC凋亡，也可下调肠道内促炎症细胞因子(如IL-1β、IL-6、TNF-α)的表达水平，降低炎症反应，促进肠道恢复。也有研究[31]表明，将EGC与肠道上皮细胞共培养可以有效提高肠道上皮细胞的屏障功能，与正常患者相比，溃疡性结肠炎患者的病变部位EGC明显减少。对EGC基因敲除小鼠使用GFAP的启动子启动疱疹病毒包装的胸苷激酶，当给予抗病毒药物更昔洛韦时，小鼠会因为急性空肠回肠炎而迅速死去。同样利用此转基因小鼠，SAVIDGE等[32]证实，EGC可以分泌S-亚硝基谷胱甘肽来调节相邻肠道上皮细胞间的紧密连接，提示EGC在IBD的发生、发展中发挥重要作用。但也有报道[14,33]称，当肠道的炎性病变转为长期慢性状态时，黏膜内EGC会处于过度活化状态，此时的EGC会释放一些促炎神经营养因子、生长因子及促炎细胞因子等反过来激活肠道黏膜的免疫细胞(如巨噬细胞、中性粒细胞及肥大细胞等)，释放组胺及白三烯等促炎物质，加剧肠道病变。因此，EGC在IBD的发病过程中起重要作用。

3 展望

近年来，随着研究的不断深入，IBD与EGC功能紊乱间的关系愈加肯定。肠道黏膜屏障受损、免疫细胞功能失调、肠道神经元功能紊乱都在IBD的发生、发展中起到重要作用。EGC除了调节自身功能外，对肠道屏障功能、免疫细胞趋化、神经元所处微环境稳态的维持均发挥关键作用。深入研究EGC有助于明确其在IBD不同时期所发挥的作用，为将EGC的双向调节作用应用于IBD的防治提供依据。通过对EGC的进一步认识，将来或许可以通过调控 EGC而实现对IBD的治疗甚至治愈的目的。

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