加味黄连温胆汤治疗代谢综合征早期肾损害的临床疗效观察

刘莉，樊德慧，金强，徐慧荣，韩宇博

(黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040)

代谢综合征(Metabolic Syndrome，MS)是一组以肥胖、血脂异常、高血糖和高血压等集簇存在为特征的临床综合征，其中心环节为胰岛素抵抗[1]。因MS是一组由多种组分构成的疾病，发病机理复杂繁多，尚未被充分认识。大量研究表明,MS各个组分均可导致肾脏的损害，使尿微量白蛋白漏出，同时蛋白的漏出又进一步加重了肾脏的损害。MS可作为预测慢性肾病(Chronic Kidney Diseases，CKD)的一个独立危险因素，近年来随着MS发病率的增加，CKD的患病率也在逐年增加。大量研究证实，尿微量白蛋白系列可在肾脏早期损伤时就敏感的表达出来，在此时期肾脏的改变尚可逆，因此在尿微量白蛋白增高期就开始积极进行预防，有利于对肾脏的保护。刘莉教授多年的临床研究中证实黄连温胆汤可有效治疗MS，并从“治未病”角度对MS靶器官进行防治，本文通过运用加味黄连温胆汤治疗MS伴尿微量白蛋白增高患者，观察加味黄连温胆汤对肾脏早期损害的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年3月—2017年3月于黑龙江中医药大学附属第一医院门诊就诊的MS伴尿微量白蛋白系列阳性患者40例，随机分成两组。治疗组20例，男14例，女6例；年龄(57.6±6.1)岁；对照组20例，男13例，女7例；年龄(57.2±6.5)岁。两组患者性别、年龄、基础疾病等资料经处理无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

西医诊断标准:参照《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[2]具备以下三项或者更多项：中心型肥胖或腹型肥胖：腰围男≥90 cm，女≥85 cm；高血压：血压高于130/85 mmHg及(或)已经确诊为高血压并治疗者；高血糖：FPG≥6.0 mmol/L或OGTT2 h PG≥7.8 mmol/L及(或)已经确诊为糖尿病并治疗者；空腹TG≥1.7 mmol/L；空腹HDL-C<1.0 mmol/L。

中医诊断标准:参照《糖尿病中医防治指南(2011版)》[1]属于痰瘀互结证。主证：胸脘腹胀，头身困重；次证：四肢倦怠，胸闷，胸胁刺痛，胸痛夜间尤甚，体胖，口黏，口唇色暗，嗜睡，纳差，大便黏滞，舌暗，有瘀点瘀斑，苔腻或白滑，脉滑或涩或濡。

1.3 纳入标准

符合西医诊断标准；符合中医诊断标准；尿微量白蛋白系列为阳性者；知情同意者。

1.4 排除标准

继发性高血压:如肾性高血压、嗜铬细胞瘤等；原发性肾脏疾病：如肾病综合征、急慢性肾衰、肾小球肾炎等；有肝、肾、血液系统原发性疾病或肿瘤者；1型糖尿病、糖尿病急性并发症，妊娠及哺乳期妇女、精神疾病患者。

1.5 治疗方法

对照组：给予基础治疗，均改善生活方式，增加运动，其中有高血糖、高血压、高血脂的患者分别对症给予控制血糖、血压、调脂治疗，连续治疗6周。治疗组在基础治疗的基础上加用加味黄连温胆汤，组方：黄连15 g，陈皮15 g，茯苓20 g，半夏15 g，白术15 g，葛根15 g，佩兰10 g，金樱子20 g，乌药15 g，桑螵蛸15 g。疗程为6周。药剂统一由黑龙江中医药大学附属第一医院煎药室煎煮制备，每日1剂，水煎服，早晚饭后150 ml分服。

1.6 观察指标

分别于治疗前后取晨起中段尿 10 ml，用散色比浊法测定α 1-微球蛋白(AIM)，尿转铁蛋白(TRU)，尿微量白蛋白(MA)，尿免疫球蛋白(IGU)。

1.7 中医症候疗效标准

中医症候积分及疗效判定标准参照2002版的《中药新药临床研究指导原则(试行)》及《糖尿病中医防治指南(2011版)》。

中医症候积分：根据中医症候的情况按无、轻(偶有感觉或感觉轻微)、中(症状持续或感觉明显)、重(影响生活),主证分别记0、2、4、6；次证分别记0、1、2、3；舌脉不计分。

疗效判定标准：显效：临床症状、体征明显改善，症候积分减少≥70%；有效：临床症状、体征均有好转，症候积分减少≥30%；无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，症候积分减少<30%。

尼莫地平法：[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100%

1.8 统计学处理

2 结果

2.1 加味黄连温胆汤对MS早期肾损伤患者的中医症候积分的影响

两组患者治疗后中医症候积分同治疗前相比明显下降(P<0.05)，且治疗组优于对照组(P<0.05)，结果见表1。

表1 治疗前后的中医症候积分比较

注：与本组治疗前相比，▲P<0.05，与对照组治疗后相比，☆P<0.05

2.2 两组患者临床疗效比较

治疗组显效5例，有效14例，无效1例，总有效率95.0%(19/20)；对照组显效2例，有效15例，无效3例，总有效率85.0%(17/20)，治疗组优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，结果见表2。

表2 两组患者临床有效率比较

注：与对照组相比，☆P<0.05

2.3 加味黄连温胆汤对MS早期肾损害患者AIM、TRU、MA、IGU的影响

组内比较两组患者治疗后AIM、TRU、MA均较治疗前明显改善(P<0.05)，治疗组治疗后IGU较治疗前明显改善(P<0.05)，对照组治疗前后IGU差异无统计学意义(P>0.05)；组间比较治疗组在AIM、TRU、MA、IGU治疗后改善均优于对照组(P<0.05)，结果见表3。

表3 两组患者治疗前后尿微量白蛋白系列的变化情况比较

注：与本组治疗前相比，▲P<0.05，与对照组治疗后相比，☆P<0.05

3 讨论

随着人们生活方式的改变，当今社会MS的患者越来越多，根据国际糖尿病联盟所定义的诊断标准，世界大约有1/4的人口患有MS[3]。我国已有超过2亿的MS患者。MS作为预测CKD的一个独立危险因素，CKD的患病率随着MS发病率的增加也在逐年增长，成为社会潜在的负担。大量研究表明,MS各个组分均可导致肾脏的损害，在肥胖、糖脂代谢异常、高血压等共同作用下导致肾小球硬化、肾脏小球滤过率下降，进而导致微量蛋白漏出，同时微量蛋白漏出进一步加重了肾脏的损伤。白云凯[4]等研究得出，MS患者存在不同程度的肾脏损伤。中医学目前对MS的病因病机尚无统一的认识，大多数学者认为是由于饮食不节，少动过逸，损伤脾胃，水液聚于体内化为痰湿，日久化热，形成痰热，病久入络形成瘀血，发为MS。刘莉教授认为,代谢综合征多是痰热、痰瘀的产物，在治疗上多采取清热、化痰、祛湿、活血、化瘀等疗法。中医学认为,MS涉及的脏腑主要为脾、肾、肝，疾病后期多波及到肾脏，易出现变证。仝小林[5]认为,MS易出变证多是因实致虚，即痰热耗伤机体致虚，虚致劳损，损及肾脏，而出变证；亦有人认为“膏浊”为MS变证层出的基本病因，“膏浊”之邪瘀于脉道、三焦等，影响气血运转，而致阴阳两虚，而出变证。而肾脏受损又可进一步促进MS的发展，肾者主水，主宰全身的津液敷布，肾气虚失于推动之功，肾阳虚失于温煦之用，则全身津液输布异常，肾气亏虚，无以蒸腾气化，无以升清降浊，肾气亏虚，失于固涩，精微下泄而导致尿蛋白漏出。因此临床上多用黄连温胆汤作为治疗MS的基础方药，对合并肾脏早期损害的在治疗上加用补肾固精法。

目前用于临床检测肾脏损伤的指标多为肌酐、尿素氮等，而当肌酐和尿素氮开始升高时肾脏已出现不可逆的损伤，尿微量白蛋白系列可在肾脏损害早期敏感的表达出来，既可以反映肾小球的损伤，亦可以反映肾小管的损伤，因此本文采用尿微量白蛋白系列来反映肾脏的早期损害。AIM为低分子糖蛋白，在肾小球滤过率轻微受损时就可以敏感的表达出来，可反映肾小球滤过率，同时也是肾小管重吸收最敏感的指标[6]；TRU是一种特殊的含铁的蛋白，主要通过肾脏排泄，可敏感反映肾小球滤过率；MA是肾小球滤过膜允许通过的最大分子的蛋白，但因其所带负电，只有在肾小球受损时才能在尿中检测到；IGU分子量较大，肾小球不能滤过，只有在肾小球损伤较为严重时才能通过肾小球滤过膜进入尿液中，是反映肾脏受损程度的指标[7]。如表3中所示，对照组和实验组的AIM、TRU、MA在治疗后均有所下降，但治疗组更加明显，表明肾脏早期受损时AIM、TRU、MA就可以敏感表达出来，此时肾脏损伤较轻，规范基础治疗、控制危险因素即可以对其有所改善，加用加味黄连温胆汤之后改善效果更加明显；而IGU在对照组中治疗前后无统计学意义，可能是因为IGU为大分子，只有在肾脏受损较为严重是才出现，规范的基础治疗在短期内可能达不到改善作用，而对照组在加用加味黄连温胆汤后，治疗后较治疗前改善明显，且明显优于对照组，证明加味黄连温胆汤临床有效，但其改善效果不如前三项明显，可能与用药时间短有关系。同时表1～2中我们可以看出加味黄连温胆汤在改善中医症候积分及症候疗效上均优于对照组，证明加味黄连温胆汤临床有效。

黄连温胆汤出自《六因条辨》，是在《三因极一病证方论》中的温胆汤加黄连的基础上化裁而来，其功效为清热燥湿、理气化痰、健脾和胃。其在现代医学中应用广泛，是治疗MS的代表方剂。导师刘莉教授多年来从事黄连温胆汤和MS的研究并证实黄连温胆汤治疗MS临床有效，在动物实验中发现，黄连温胆汤可改善胰岛素抵抗，降低血压、血糖、体质量，调节脂代谢[7-8]。隋艳波[9]等在临床实践中发现黄连温胆汤可有效改善 MS患者血压、血脂、血糖、肥胖及中医症状。孟庆芳[10]等发现黄连温胆汤对MS有较好的疗效，不仅表现在上述各方面，同时对降低微量白蛋白尿也具有一定的效果。前期动物实验及临床研究已证实黄连温胆汤治疗MS有效，可有效改善胰岛素抵抗，同时也可以降低尿微量白蛋白。加味黄连温胆汤在黄连温胆汤的基础上加入金樱子、乌药、桑螵蛸，三者均为收涩药，均有固精缩尿的作用，取其补肾固精之功用。金樱子性平，酸涩，归肾、膀胱、大肠经，具有固精缩尿的作用，现代药理研究金樱子可以降低血糖、血脂和胆固醇，同时证明其具有保护肾脏的作用。陈敬民等[11-12]对Heymenn肾炎大鼠的研究表明，金樱子可有效降低其蛋白排泄、血清尿素氮及肌酐的水平。金樱子的水提取物可有效减少排尿次数，延长排尿间隔[13]。乌药归经上属脾、肾、膀胱经，具有温肾、缩尿、止遗的功效。现代药理研究证实,乌药的有效成分具有降血脂、保护肾脏等作用[14]。研究表明乌药通过降低肌酐而延缓糖尿病肾病进程，从而达到保护肾脏的作用。桑螵蛸味咸，归肾经，有固精缩尿，温肾助阳之功，现代药理学研究表明桑螵蛸具有抗利尿、降低血糖血脂、抗癌等作用。贾坤静[15]等人也经研究证实桑螵蛸具有降低肾脏指数，抗利尿作用。方中诸药合用共奏清热化痰、固精缩尿之功，从而改善临床症状，同时可降低尿微量白蛋白系列数值，从而达到保护肾脏的作用。加味黄连温胆汤是在黄连温胆汤的基础上加入补肾固精的药物，加强了其对尿微量白蛋白系列的改善作用。

黄连温胆汤可有效降低MS合并尿微量白蛋白的肾脏早期损害，有利于肾脏的保护，延缓CKD的进程，从“未病先防，既病防变”的角度预防MS的靶器官损害。

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