高血压心肌微血管病变的研究进展

唐 念 综述，钟 萍 审校

(1.遵义医学院，贵州 遵义 563000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院，四川 成都 610072)

心肌微血管是冠状动脉循环的终末稍部分，心肌微血管结构与功能异常是高血压性心脏病发生的主要机制之一[1]。研究显示[2]，心血管疾病的本质是微循环障碍，是形成心血管疾病的主要原因及加重因素。高血压患者病理特征是微小冠状动脉腔内负性重构[3]。冠状动脉按照功能分类可以分成三部分：直径500 μm至5 mm的传导性动脉主要是容积性功能；直径在100～500 μm的称前微动脉，主要功能是控制到达微动脉的血流和血压；直径<100 μm的称为微动脉，其特征性功能为代谢产物依赖的血管舒张，以保证血流量与心肌的耗氧量相匹配[4]。

1 高血压心肌微血管发病机制

1.1心肌微血管内皮细胞功能障碍微血管内皮细胞是位于循环血液与组织液之间的单层扁平上皮细胞，构成了微血管通透性的主要物理屏障[5]。微循环灌注障碍区超微结构提示肿胀的内皮细胞和内皮突出部位阻塞了毛细血管，直接导致了微循环障碍。内皮细胞损伤后，一氧化氮等扩张血管物质释放下降，而血栓素A2等分泌增加，导致血管收缩、血小板聚集，血管阻力增加，可以导致临床上所说的“慢血流”或“无复流”现象[6]。

近年研究发现[7]，高血压心脏病的发生、发展与微脉管系统结构及血管内皮细胞功能异常密切相关。一方面血管内皮细胞功能障碍在高血压的发病中起重要作用，而高血压本身又加剧内皮细胞的功能障碍；另一方面，阻力血管和交换血管的再生落后于心肌细胞的增生，受损血管内皮再生减少致使微血管减少，导致重塑的心肌缺血。从Lindemann等[8]的研究结果分析，患有高血压微血管疾病的患者可能有大量活化的内皮和纤维化，微血管痉挛患者心肌周围血管和间质纤维化以及内皮细胞活化的机率更高。高血压患者的微循环结构改变已得到充分证实[9]，在长期高血压患者中发现微循环中的深层结构和功能改变。此项研究结果扩展了这些发现，再次证明了所有心血管风险因素可能通过激活炎症通路、内皮活化等诱发微血管改变。

1.2血流动力学因素血流动力学紊乱是高血压病理过程中促进血管重构发生发展的重要原因。由其引起的异常剪切力和环形张力可以被细胞表面的力学感受器识别，并转化为细胞内生物学信号，引起小动脉的改变，血管腔径减少，毛细血管密度减少，微动脉密度和微动脉节段长度增加，增加心血管疾病的发生风险[10]。异常的剪切力可以促进血管内膜和中膜ROS水平的升高，加剧血管功能紊乱[11]；过高的环形张力也可以引起血管中膜miRNA-21表达水平的增高，诱导SMCs增殖[12]。正常人颈动脉内径与血流相关，腔径的增加是为了维持心表打的颈动脉恒定的血流速度。由于动脉内皮对剪切力敏感，维持恒定的血流速度就要维持正常的内皮功能[13]。在高血压持续血管内流体静脉压升高的状态下，血管壁张力不断增高，直接刺激血管平滑肌细胞 (VSMC)不断增殖、肥大，使其处于增殖旺盛阶段，表现为血管中膜的增厚[14]。高血压时血流速率和血流量发生改变引起剪切力的改变。依照Laplace定律和Poiseuille定律，血管只能发生重构使管腔缩小来维持剪切力和血流量的恒定[15]。

1.3神经体液因素高血压患者处于交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)过度激活状态，神经体液因子扮演着重要角色。多种神经体液因素参与高血压患者心肌微血管损伤过程，主要包括血管紧张素II(AngII)、内皮素(ET)及一氧化氮(NO)。刘彦彬[16]等发现AngII引起血压升高、心肌肥厚和血管内皮依赖性血管舒张功能障碍，并明显地增加心肌组织中浸润的巨噬细胞数量和炎性细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和自介素(IL)-1β表达。RAAS通过血管紧张素lI(AnglI)诱导原癌基因和生长因子，调节血管平滑肌的生长过程，加速高血压的心脏重构过程。关爱丽[17]等人通过血管紧张素干预培养成年Wistar雄性大鼠心肌微血管内皮细胞，发现持续血管紧张素II干预，明显降低培养心肌微血管内皮细胞形成管腔样结构的完整性及其数量，其机制可能与增加p53的表达有关。此研究进一步证明了血管床的结构改变与高血压的联系不只是由于血管平滑肌的高灌注，也是由于机械张力(血管壁张力)与激素刺激的相互关系。

ET和NO都属于血管活性物质，它们在正常状态下保持着动态平衡。ET升高可引起血管痉挛及心肌缺血损伤，血清NO水平的降低可诱发和加重微血管性心绞痛，而组织缺血、缺氧及代谢物质的堆积和活性物质的增多，刺激血管EC调控因子释放，使血清ET含量升高[18]。

1.4炎症因子近年来研究表明高血压是一种慢性非特异性血管炎症性疾病[19]，当心肌微血管损伤导致心肌细胞和内皮细胞缺血、坏死，可直接作为启动因素迅速激活固有免疫产生强烈而持久的炎症反应，致多种炎性效应细胞(中性粒细胞、单核/巨噬细胞、成纤维细胞等)在损伤区浸润、激活、释放细胞因子，并通过多种炎症信号通路发生时间递进和空间调控的级联反应而促进、维持炎症过程[20]。在各种实验性高血压动物模型中都观察到免疫细胞，特别是单核/巨噬细胞在血管、心脏组织中的浸润。巨噬细胞可释放炎性细胞因子如TNF-α和IL-1β等引起血管和心肌组织的炎症、氧化应激反应以及促进血管和心肌组织的纤维化和再生，从而可能促进心肌肥厚的发生[21]。

1.5高血压微血管自律运动微血管自律运动是指微静脉、微动脉的不从属于心脏跳动的自主节律性舒缩运动，它以一定的频率和振幅波动，以微血管管径的改变为表现形式[22]。已有研究发现，高血压发生发展过程中，微血管自律运动频率和振幅呈现复杂的变化，可能与内皮细胞功能不足、细胞间缝隙连接减少、平滑肌细胞钙离子内流增多及钙池功能异常引起膜电位改变等有关。有研究[23]显示高血压状态下微血管自律性舒缩活动减弱，中药成分可提高微血管自律性舒缩活动的幅度，说明提高微血管自律运动幅度对治疗疾病具有潜在的意义。

2 心肌微血管病变检测方法

2.1心肌声学造影(MCE) MCE是一种非侵入性的成像技术，它利用静脉注射造影剂来观察心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)，将微泡造影剂注入并随血液至心肌微循环，造影剂[24]使用的是d<10 μm的小气泡，可以顺利通过肺循环而不破裂，通过浅静脉注射，依次通过经右心及肺循环，进入左心，而后通过冠脉系统进入心肌微循环，从而可以使左室腔显影 (LVO) 以及MCE。再结合特殊超声显像技术显示造影剂在心肌内的动态充填过程，从而直观地显示心肌低灌注、无灌注区的部位和面积，达到评价心肌微循环灌注的目的[25]。

林云佳等[26]以高血压患者为研究对象，分别对患者进行心功能检测和冠状动脉造影(CAG)或冠状动脉CTA后24 h行MCE及二维斑点追踪技术(2-DSTE)检查。发现高血压组较非高血压组对应的心肌节段造影剂回声强度减低，反映高血压组冠脉微循环功能障碍；高血压患者心肌功能早期损害，首先反映在长轴方向心肌收缩功能减低。证明MCE在无创评价心肌微灌注的客观性、可操作性存在优势。2-DSTE能准确评价左室局部收缩功能异常，且纵向收缩峰值应变指标更敏感。两种超声新技术结合，可以发现高血压患者在左室整体收缩功能出现降低之前已存在的心肌微循环障碍及局部心肌功能损伤，为临床及早干预、保护心肌功能提供诊断依据。王玮[27]等通过实时MCE，检测有心绞痛症状而CAG正常的高血压患者心肌微血管功能。发现有心绞痛症状而CAG正常的高血压患者心肌缺血与心肌微血管密度下降、CFR减退有关，证明实时MCE可定量检测心肌微血管功能。随着声学造影剂的不断研制和造影技术的不断更迭，声学造影在心脏疾病诊治方面将展现出更大的优势[28]。

2.2负荷超声心动图负荷超声心动图指不同的负荷方法，激发心血管系统的反应，观察受检人心脏室壁运动状况及血流动力学变化，从而评价心肌血流灌注及左心室的功能的一种技术。多巴酚丁胺负荷超声心动图(dobutamine stress echocardiography，DSE) 主要评价心肌局部缺血、心肌的存活及预后。有研究表明MCE联合DSE可用于评价左室心肌微循环灌的血流储备功能，随冠状动脉狭窄程度增加，储备功能逐渐降低，以冠脉重度狭窄的节段心肌下降明显[29]。运动负荷超声心动图(Exercise stress echocar-diography，ESE)是用体力活动的方法增快心率，增加心肌耗氧量，使冠状动脉血流储备耗竭而诱发心肌缺血，表现为室壁运动异常。ESE通过与日趋成熟的新技术结合，如应变率、速度向量成像、心肌声学造影等，可为临床提供更多的诊断信息[30]。

2.3心脏核磁共振(CMR) MRI主要通过信号强度的变化来检测心肌灌注。CMR能通过延迟增强扫描显像心肌灌注来反映心肌微循环的状态。行MRI延迟增强扫描时，由于毛细血管功能减低，对比剂渗透到微血管病变区时间延长，在早期显示无复流或微血管阻塞区域为低密度信号影，因此CMR能观测到心肌微循环灌注的变化[31]。

2.4单光子发射式计算机断层显像(SPECT) SPECT可以评估静息与运动时心肌血流相对分配情况。欧阳亮[31]利用SPECT技术对高血压患者进行心肌血流灌注核素显像，观察心肌灌注SPECT显像在高血压病微血管方面应用价值及其与血压、心电图检查关系。发现中、重度高血压患者心肌微血管异常较轻度高血压患者阳性率高，提示高血压患者心肌微血管病变与血压呈正相关，尤其与舒张压升高关系密切。

3 治疗方法

3.1钙离子通道阻滞剂(CCB) CCB主要通过阻滞细胞内Ca2+内流而影响心肌和平滑肌细胞收缩，使心肌收缩力降低，外周血管扩张，使血压下降。已有研究证明[32]CCB可以被认为是一种能够恢复心肌结构并修复冠状动脉微循环的抗高血压治疗方式，因此可以被认为是高血压心脏重塑的诱因治疗。

3.2血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) ACEI主要通过抑制Ang II 生成和阻止缓激肽的降解，增加缓激肽的活性及其介导的前列腺素的合成，在扩血管的同时具有抗增生的作用。Mancini[33]等研究了8种不同降压药物对自发性高血压大鼠冠脉微循环的影响。只有培哚普利和坎地沙坦明显改善充血性冠状动脉血流。观察到的内侧厚度与冠状动脉血流之间缺乏相关性说明内皮功能和小动脉重构可以通过不同药物分别靶向，并且该发现应该被考虑用于冠状动脉微血管功能障碍的患者。

3.3血管紧张素受体拮抗剂(ARB) ARB对血管紧张素II受体(ATII)有更强的阻断作用，能阻断RAAS系统，降压同时能逆转左室重构。有研究证明[34]，替米沙坦和坎地沙坦通过减少中性粒细胞聚集和粘附，增加微血管横截面积，防止血管内皮细胞肿胀以及减少细胞内/间质水肿，对心肌缺血/再灌注期间的微血管功能障碍具有保护作用。

3.4中医药防治高血压心脏病是由于心络主持营卫气血交互生化的功能障碍，导致心络气血淤滞，体用俱损，与继发性产生的痰浊瘀毒相互影响，络息成积，致使心脏发生病理改变。罗玮敏[35]以雄性自发性高血压大鼠(SHR)为研究对象，发现通心络改善了AngII对心脏微血管内皮细胞的损伤和活化，减少了心肌成纤维细胞和微血管内皮细胞促纤维生成和促炎症因子的合成和释放。

3.5其他治疗降脂治疗他汀类药物可能通过降低血脂以及抗炎作用改善微血管功能。一项研究评估了56例高血压患者在开始使用罗苏伐他汀10 mg前后的CFR。在治疗12个月后发现CFR差异有统计学意义(3.16±0.44 VS 3.31±0.42，P<0.001)[36]。L-精氨酸：使用NO前体L-精氨酸可减少SHR鼠的左室羟脯氨酸含量，在单纯收缩高血压的 WKY大鼠长期联合应用ACEI和L-精氨酸有改善血流动力学和抗纤维化的作用[37]。抗氧化剂：多项研究提示心血管疾病如高血压等与血管壁氧化应激过强、产生活性氧能力提高有关系。Minarchick等[38]通过对原发性高血压及血压正常老鼠随机注射抗氧化剂及生理盐水，结果提示抗氧化剂在改善高血压模型中的微血管循环有一定的作用。

4 结语

高血压所导致的心肌微血管病变在心血管疾病临床实践中愈来愈受到重视，目前其绝大部分结论仅仅限于临床经验和推断，尚无特异性药物及国际指南针对心肌微血管病变，对心肌微血管损伤的认识和干预还需医务工作者不断努力，以提高对心血管疾病的防治水平，减少心血管事件的发生。