生物标记物与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征关系的研究进展

胡词 徐平

1遵义医学院（贵州遵义 563300）；2遵义医学院附属医院（贵州遵义 563300）

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是一种很普遍的疾病，其特征在于周期性脱氧、复氧和破碎性睡眠，OSAS患者长期处于气流停止和反复觉醒的间歇性缺氧状态，可导致患者记忆力、执行力、理解力等多种认知功能下降，不仅严重影响人们的日常生活和工作，还具有潜在的致死性，可以称为是潜在的睡眠杀手。OSAS发病机制是与各系统相关的多因素过程，包括活性氧形成、代谢和炎症反应的异常活化等，现从血清潜在生物标记物中探索能否获取有关OSAS诊断与治疗的信息。

1 炎症生物标记物

OSAS与炎症生物标记物的升高有关联［1］，据推测这种联系增加了心血管疾病的风险，虽然确切的机制目前尚不清楚，但是睡眠剥夺和低氧血症被认为是重要的致病因素。

1.1 肿瘤坏死因子α 有学者认为与健康对照组相比，OSAS组的肿瘤坏死因子α水平较高且差异随着OSAS严重程度的升高而变得更为显著［2］。FENG等［3］在年龄、性别和体质指数等独立危险因素都相匹配的成年人中发现，OSAS的严重程度和外周血液可溶性肿瘤坏死因子受体-I的水平正相关。有趣的是，最低氧饱和度和可溶性肿瘤坏死因子受体-I之间为负相关，这印证了低氧血症是炎性标记物升高的诱发因素的观点。

1.2 C反应蛋白（C reactive protein，CRP） CRP是急性期蛋白，它是炎症的非特异性标记物。OSAS和CRP之间的关系现已成为了研究热点，但是目前的研究结果存在争议。在HALL等［4］的研究中，发现OSAS组的血液CRP水平较健康对照组明显增高，在调整过年龄和体质指数后，CRP水平与呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）之间的关系仍然显著。然而，在其他的研究［5］调整了体质量因素后，处于睡眠剥夺或OSAS环境中的患者血清CRP水平并没有明显改变。最近有研究［6］表示，轻至中度OSAS对于许多临床医生而言相当于临床灰色地带，而诊断性血液CRP测试可以帮助其鉴别，还可以提高医生检测OSAS心血管代谢风险、改善预后的能力。

1.3 炎症细胞 由于炎症细胞的数值通常包含在完整的血液计数中，因此可以为OSAS患者的筛查提供便利。炎症和血小板活化与OSAS发病有关，而血小板分布宽度是血小板活化的标记物。BULBUL等［7］的研究发现血小板分布宽度在严重OSAS患者中较高，并且与AHI相关，认为它可用于标记OSAS的严重程度［8］。

嗜中性粒细胞与淋巴细胞比反映了固有和适应性免疫应答之间的平衡，它的升高与各种促炎性细胞因子的浓度增加有关，因此将其作为全身炎症反应的新型炎性生物标记物。SUNBUL等［9］的研究表明，嗜中性粒细胞与淋巴细胞比与OSAS及其严重程度相关，其＞1.62是OSAS的独立预测因素，持续正压通气治疗能够降低OSAS患者的嗜中性粒细胞与淋巴细胞比。其他研究［10］也支持了这个观点。

1.4 甲壳质酶3类似物1（chitinase⁃3⁃like protein⁃1，YKL⁃40） YKL⁃40是肝素和几丁质结合糖蛋白，在血管内皮细胞中具有促血管生成作用，并在炎症、血管重塑中发挥作用，被认为是炎症的无创预后生物标记物。在神经炎症性疾病中，星形胶质细胞中的YKL⁃40表达增多。DURU等［11］研究发现，血液YKL⁃40浓度随着OSAS严重程度增加而显著升高。有进一步的研究［12］认为YKL⁃40可能是OSAS内皮功能障碍的潜在标志物。这些结果表明YKL⁃40可能预测OSAS的发展和进展。

2 氧化应激反应标记物

氧化应激的特征是氧化与抗氧化机制的失衡，产生大量氧化中间产物，使活性氧与DNA、脂质和蛋白质反应，导致细胞损伤、内皮损伤和血管收缩，从而增加动脉粥样硬化的风险。OSAS患者反复的上呼吸道塌陷后通气，导致多次缺氧和复氧，这种重复过程被认为发挥类似于缺血再灌注损伤的作用，增强了氧化应激。EISELE等［13］的研究表明，OSAS患者的白细胞产生活性氧过度增加，血浆脂质过氧化和氧化应激能力增加，而抗氧化能力下降。

2.1 丙二醛 丙二醛是脂质过氧化的产物，可能对心血管疾病的发展有影响，其水平升高被认为是应激诱导的脂质过氧化反应增加的指标。有研究［14］使用血液丙二醛水平作为OSAS患者氧化应激的参数，认为其可以有效地用于评价慢性呼吸系统疾病中的氧化损伤。LIRA等［15］的研究发现，丙二醛提示了OSAS与氧化应激之间的相关性，测量OSAS患者丙二醛水平可能是评估和监测患者病情的重要因素，同时还发现了使用抗氧化治疗似乎对治疗OSAS有效。

2.2 缺血修饰白蛋白 缺血修饰白蛋白是一类用于评估缺血和氧化应激的新生物标记物［16］。在SUNNETCIOGLU等［16］的研究中，OSAS组的血液缺血修饰白蛋白水平相比健康对照组明显升高，并且与OSAS的严重程度和氧饱和度独立相关。在其他研究［17］中也得到了类似的结果，并且他们认为缺血修饰白蛋白在判断OSAS存在时敏感度和白介素⁃6相当，而在对OSAS严重程度的评估中是比白介素⁃6更强的预测因素。

2.3 其他 与OSAS相关的新氧化应激生物标记物正在被一一发掘。作为氧化应激生物标记物之一的硫氧还蛋白是抗氧化防御中有效的蛋白质二硫键还原酶，LIRA等［15］的研究结果表明血浆硫氧还蛋白水平与OSAS的严重程度相关，认为可能将它用作OSAS的严重性指标。还有VA⁃VOUGIOS等［18］的研究发现，氧化应激的传感器DJ⁃1蛋白质，它可以保护神经元免于氧化应激和细胞死亡，而DJ⁃1与OSAS显著相关，可能是OSAS有用的生物标记物。

3 代谢反应标记物

3.1 糖化血红蛋白 OSAS的两个特征：间歇性缺氧和血氧饱和度下降可能会引起葡萄糖、脂质代谢受损，以及胰岛素抵抗和代谢综合征，慢波睡眠的持续时间减少与胰岛素分泌减少有关。OSAS与糖化血红蛋白的关系已被广泛研究，FLEMING等［19］的研究在非糖尿病、严重程度不同的OSAS患者中发现，糖化血红蛋白水平与OSAS严重程度呈正相关。此外，该研究［19］还证明了糖化血红蛋白和CRP的同时升高提供了更强的预测OSAS能力，而糖化血红蛋白、CRP和促红细胞生成素的联合升高使得中重度OSAS的预测力大幅增加。

持续正压通气治疗对血糖控制的影响已成为许多研究的热点，但他们的观点存在争议。MARTINEZ⁃CERON等［20］的研究表示持续正压通气治疗对血糖控制有明显作用。而另有研究［21］则表示持续正压通气治疗对糖化血红蛋白没有影响。但有一共同点是，这些研究都认为持续正压通气治疗对非糖尿病OSAS受试者的胰岛素抵抗有改善作用。

3.2 瘦素 瘦素由脂肪细胞分泌，与脂肪量成正比，有抑制食欲的作用，OSAS患者的瘦素水平正在引起研究者的关注。与健康对照组相比，OSAS组的瘦素水平明显升高［22］。且持续正压通气治疗似乎矫正了OSAS患者的荷尔蒙特征，包括异常高的瘦素和生长素释放肽水平［23］。相比之下，PAMUK等［24］的研究未能证明OSAS和瘦素之间的关联，他们认为不同严重程度的OSAS患者之间血清瘦素水平并无差异，肥胖才是与血清瘦素水平相关的主要因素。想将其作为OSAS的潜在标志物的可能性还得进一步研究。

3.3 其他 OSAS患者的血脂异常也备受关注，PENG等［22］研究发现在OSAS患者中观察到载脂蛋白的异常表达。OSAS患者的高密度脂蛋白、载脂蛋白M和载脂蛋白A5水平显著降低并与OSAS严重程度相关，而持续正压通气治疗可使OSAS患者的载脂蛋白M、载脂蛋白A5和高密度脂蛋白水平升高［22，25］。

4 其他的生物标记物

4.1 内皮素 正在进行的一些研究发现了其他可能对OSAS有识别作用的生物标记物，例如内皮素是与心血管并发症风险因素相关的替代内皮功能障碍标记物。ALTINTAS等［26］研究表示调整了混淆因素后，内皮素与OSAS及其严重程度的相关性显著。而经过3个月的持续正压通气治疗后，内皮素水平显著下降，因此认为内皮素是OSAS的一个很好的预测指标。

4.2 5⁃羟色胺 神经化学物质与OSAS之间的关系值得探索，许多神经化学物质直接影响上呼吸道扩张运动神经元的活动，随后影响睡眠期间的呼吸，我们重点关注的是5⁃羟色胺，这是一种中枢呼吸兴奋剂，在睡眠过程中对呼吸控制起着至关重要的作用，直接与睡眠呼吸障碍的发病机制有关，对睡眠呼吸暂停中的自主反应和睡眠觉醒也起作用。5⁃羟色胺还参与了调节学习、记忆、认知和情感等生理活动，与OSAS患者的中枢神经功能障碍相关。一篇对5⁃羟色胺与OSAS关系进行回归分析的文章［27］表明5⁃羟色胺的相对减少可能导致OSAS的发展和恶化，其可能是OSAS可行的生物标记物，对确诊OSAS及其严重程度有着巨大潜力。其他研究［28］也验证了血清5⁃羟色胺水平与OSAS严重程度的反比关系，认为有希望将其作为OSAS的生物标记物。

综上所述，目前有许多研究对OSAS患者血液中的生物标记物进行了探索，虽然大多数都没有确切界定OSAS与生物标记物的关系，但目前也已经发现了几个有希望的候选标记物，如YKL⁃40、丙二醛、糖化血红蛋白和5⁃羟色胺等，都展现出了较大的可能性。另外还有一个待探索的重要问题，将生物标记物组合起来检测是否能够增加OSAS诊断的准确性，这可能是未来潜在的探索性研究方向。

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