黏附分子在OSAHS患者血管内皮损伤中的研究进展

苏晓敏　李永霞

昆明医科大学第二附属医院呼吸内科二病区（昆明 650101）

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一种发病率较高的常见睡眠呼吸紊乱疾病，其特征是睡眠中上气道反复发生完全或部分阻塞，引起呼吸暂停或通气不足，使机体产生缺氧、二氧化碳潴留、睡眠中断等一系列变化［1］。越来越多的证据表明OSAHS是高血压、冠心病、脑卒中等心脑血管疾病的独立危险因素［2］，而血管内皮损伤是上述疾病发生的共同病理基础［3］。国内外学者对OSAHS血管内皮损伤机制进行了大量研究，涉及炎症、氧化应激、神经交感系统、内皮损伤/修复失衡等，其相关内皮损伤因子的表达在内皮损伤过程中发挥重要作用，细胞表面的黏附分子由于其特异性的识别和黏附作用受到越来越多的关注。本文就近期人们对OSAHS与血管内皮损伤、细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule⁃1，ICAM⁃1）和 E 选择素两种黏附分子与OSAHS血管内皮损伤的相关研究作一综述。

1　OSAHS与血管内皮损伤

OSAHS最核心的病理生理特点是慢性间隙性低氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）。OSAHS患者夜间长期处于低氧/再氧和状态，睡眠过程中反复出现低通气和（或）呼吸暂停，从而导致血氧饱和度出现低氧-逐渐恢复正常-低氧的周期性改变，如此循环往复，此过程类似于缺血再灌注损伤［4］，导致炎症和氧化应激反应，引起血管内皮受损。OSAHS的CIH诱发血管内皮损伤，从而促进动脉粥样硬化的发生发展，目前研究表明CIH是动脉粥样硬化发生发展的独立危险因素，其具体机制尚不清楚［5］，但与血管内皮损伤及进一步引发的内皮结构紊乱和功能障碍密不可分。研究者在排除了OSAHS患者的年龄、体质指数（BMI）、血压、吸烟等内皮损伤因素后，通过血流介导的内皮舒张功能（FMD）的测定评估血管内皮功能，结果表明中重度OSAHS患者的内皮功能明显下降［6］。

国内外多项研究对OSAHS血管内皮损伤的机制进行探讨，具体机制仍不清楚，目前认为主要与以下机制有关：（1）炎症反应：OSAHS是一种炎症性疾病［7］，炎症反应在OSAHS患者血管内皮损伤中发挥关键作用。OSAHS的CIH激活NF⁃κB（核因子⁃κB）介导的炎症通路，从而激活不同的炎性细胞表达炎性因子、黏附分子、趋化因子等，如肿瘤坏死因子⁃α（TNF⁃α）、白细胞介素⁃2（IL⁃2）、白细胞介素⁃6（IL⁃6）、ICAM⁃1及单核细胞趋化蛋白⁃1（MCP⁃1）等，促使发生炎症反应和炎性瀑布效应，同时这些细胞因子又可激活NF⁃κB，整个炎症反应过程呈现级联放大效应，进而导致血管内皮功能损害。国内学者［8］研究还发现大鼠在IH状态下RhoA介导的ROCK通路也可被激活，使得内皮细胞通透性增加，炎症反应进一步增强。OSAHS的血管内皮损伤是多途径介导、多个炎症通路被激活，进而释放多种炎症因子及促炎症介质共同作用所致。（2）氧化应激反应：OSAHS是一种氧化应激性疾病［9］。OSAHS的CIH过程类似缺血再灌注损伤，导致机体内产生大量活性氧族（ROS），ROS可引起氧化应激反应并同时通过多种损伤机制直接损伤细胞和组织。机体局部及全身应激反应启动后与炎症反应相互刺激，二者同时增强，在这过程中机体释放大量的氧化应激产物和炎性因子导致血管内皮损伤，最终引起内皮细胞结构紊乱和功能障碍。（3）睡眠片段化：OSAHS患者睡眠反复中断，呈片段化，机体处于反复微觉醒状态，交感-肾上腺髓质系统激活，交感神经兴奋及儿茶酚胺等血管活性物质分泌增加，促使机体血管收缩、血压升高。国外学者［10］证实了夜间IH可提高健康人白天的血压和交感神经活性，血管收缩血压升高是内皮损伤的重要表现。（4）血管内皮损伤/修复失衡：机体有很强的代偿能力，当血管内皮受损初期，内皮细胞会启动相应的修复机制。研究表明OSAHS患者内皮修复因子--血管内皮生长因子（VEGF）表达上调，VEGF可能通过促进内皮细胞增殖及新生血管形成促进内皮修复［11］。多项研究还发现OSAHS患者内皮细胞、内皮祖细胞数量减少，凋亡增加，其是直接反应血管内皮损伤的重要标志物。GUO等［12］通过IH动物模型研究证实了淋巴细胞可通过氧化和炎症损伤增加内皮细胞凋亡信号，氧化和炎症损伤是导致内皮细胞凋亡的重要机制。内皮祖细胞凋亡增加原因考虑受损的内皮细胞大量消耗外周血中的内皮祖细胞，内皮祖细胞数量减少降低了其对内皮细胞的修复能力，从而加重内皮细胞损伤。

2　黏附分子与OSAHS血管内皮损伤

黏附分子是一类由穿膜糖蛋白组成、具有社会属性的分子结构，位于细胞表面或细胞外基质中，主要介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合，涉及到细胞之间的相互作用，如胚胎发育、组织架构的维护、炎症反应、血栓形成和伤口愈合等。根据其结构和功能特性，分为4大类：钙黏着蛋白、免疫球蛋白超家族、选择素、整联蛋白家族［13］。目前关注较多的是免疫球蛋白超家族和选择素家族。由OSAHS患者的CIH导致的血管内皮损伤，表现之一是黏附分子的激活，如ICAM⁃1和E选择素，其表达水平升高是内皮受损的标志，并可能早于血管内皮结构的改变出现于血液循环中，在动脉粥样硬化的临床研究及动物模型中，单核细胞和淋巴细胞对内皮内层的黏附是动脉粥样硬化最早观察的事件之一［14-15］，而血管内皮损伤是动脉粥样硬化的起始步骤［5］。循环中白细胞黏附至内皮细胞被认为是血管内皮损伤开始的标志，也是动脉粥样硬化的发病机制［15］，而动脉粥样硬化与心血管疾病息息相关，对黏附分子在OSAHS患者血管内皮损伤中的研究有助于阐明心血管疾病与OSAHS之间的连接。

2.1ICAM⁃1与OSAHSICAM⁃1属于黏附分子免疫球蛋白超家族中的成员之一，主要分布于内皮细胞和白细胞表面。生理情况下表达量极低，血清ICAM⁃1是反应炎症的较敏感指标，越来越多的研究［16］证实OSAHS患者ICAM⁃1表达水平增加，并随严重程度的增加而增加，关于治疗后的变化尚存争议，测定时间不同结果也有差异。有报道OSAHS患者经持续气道正压通气治疗1年后显著下降［17］，WILCZYNSKA等［18］研究显示1个月治疗ICAM⁃1前后无明显变化。杨晓燕等［19］通过将大鼠正常内皮细胞与重要炎症细胞多形核粒细胞（PMNs）间接共培养来探究内皮细胞与PMNs相互作用机制，研究结果表明CIH状态下PMNs可能通过使ICAM⁃1表达水平上调，从而促进PMNs向内皮细胞迁移，抑制了PMNs的凋亡，使得PMNs在炎症部位存留时间延长，扩大炎症反应，加重血管内皮损伤，同时该研究还显示经抗氧化剂——4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶（Tempol）的干预后ICAM⁃1表达水平下降，抗氧化治疗可减轻CIH所致炎症反应。ICAM⁃1在冠心病患者明显升高，近期有国外学者［20］通过一种新的内皮生物传感器方法——血清累积炎症电位（SCIP）测定经冠状动脉内皮细胞培养后的血清炎症电位、内皮反应，结果发现OSAHS患者冠状动脉内皮细胞ICAM⁃1、血管间黏附分子⁃1和P⁃选择素等炎症标记物表达增加，OSAHS可导致更多的血清炎症电位，从而驱动内皮细胞活化和功能障碍。CHANG等［21］研究还发现在无代谢综合征的OSAHS患者中，除了年龄、收缩压外，ICAM⁃1水平与颈动脉内膜中层厚度（IMT）也是独立相关的，而ITM是反应动脉粥样硬化的较好指标，对OSAHS患者血清标记物ICAM⁃1的测定可间接反应其动脉粥样硬化的程度。

OSAHS与肥胖大多并存，而肥胖也是血管内皮损伤的危险因素之一。在探究肥胖与OSAHS分别对成人ICAM⁃1表达的影响中，国外研究显示肥胖非OSAHS组、肥胖OSAHS组、非肥胖OSAHS组呼出气冷凝液及血浆中ICAM⁃1水平均高于健康对照组，无论是在气道局部或全身炎症反应中ICAM⁃1表达均增加，表明肥胖本身与黏附分子之间也有关系，肥胖和OSAHS均能引起气道及全身炎症［22］。国内2012年有学者［23］报道儿童血浆ICAM⁃1水平升高的主要因素是肥胖而非OSAHS，但对于成人肥胖及OSAHS在ICAM⁃1表达中的作用比重目前还不得而知。国外学者PAK等［24］进一步探究了中重度OSAHS患者经过较长时间2年气道正压通气治疗后其严重程度及肥胖对ICAM⁃1和VCAM⁃1变化的影响，其得到ICAM⁃1与BMI有相关性，完全使用者ICAM⁃1下降，部分使用者ICAM⁃1无明显变化，未使用者ICAM⁃1增加，在未使用者中特别是BMI≥35的OSAHS患者ICAM⁃1增加更明显。气道正压通气治疗可限制ICAM⁃1的增加，对于肥胖OSAHS患者获益更大。肥胖对血管内皮损伤也有一定作用，是OSAHS的加重及危险因素［25］，二者共同导致血管内皮损伤，促进ICAM⁃1的表达，其对ICAM⁃1表达水平的影响及相互作用机制有待进一步研究。

2.2E选择素与OSAHSE选择素是选择素家族3个成员中的一员，另外2个为L选择素、P选择素，其中E、L、P分别代表最初分离得到这3种选择素的内皮细胞、白细胞、血小板。E选择素是一种仅表达于内皮细胞，依赖于Ca2+的异亲型细胞黏附分子，能够特异性的识别并结合其它细胞表面寡糖链中的特定糖基。E选择素在炎症过程中最初出现［13］。国内外研究表明E选择素与冠心病、高血压、糖尿病、缺血性卒中等多种疾病密切相关，并发现E选择素在OSAHS患者表达增加［26-27］，但也有研究在OSAHS组与非OSAHS组间得到结果无统计学差异［17］。国外学者［28］在OSAHS患者黏附分子与肥胖及代谢综合征的关系研究中得到OSAHS患者E选择素表达与氧减指数显著相关，呈正相关，但对所有涉及代谢的指标进行调整后，其关系发生了变化，其原因可能是经调整后，出现了血管内皮受损的因素，如肥胖、高血压等，这些因素对E选择素表达也有影响，表明内皮损伤与代谢变化相互作用且密切相关。但COFTA等［27］研究得到OSAHS患者E选择素表达与代谢参数无相关性，并提出了E选择素是OSAHS患者动脉粥样硬化形成的独立指标。代谢综合征与OSAHS二者也常并存，其对E选择素表达的影响还需进一步研究。在临床工作中，重视对OSAHS患者进行代谢综合征的筛查及代谢综合征患者进行OSAHS的筛查是非常有必要的，可大大减少这两种疾病的漏诊。OSAHS的CIH使机体发生一系列的炎症和氧化应激反应，使内皮细胞表达E选择素，介导白细胞与内皮细胞的识别与黏附，白细胞以滚动方式运动至内皮细胞并聚集于炎症部位，加重血管内皮损伤。目前关于OSAHS患者E选择素的表达及与相关并发症的研究样本量较少，今后可扩大样本量进一步探究E选择素与OSAHS患者相关并发症的关系。

3　小结与展望

目前大多数研究从OSAHS的炎症氧化应激揭示了OSAHS血管内皮损伤机制，其过程有众多炎症、氧化、细胞因子参与，黏附分子在这过程中发挥至关重要的作用，特别是在炎症反应过程中。大多研究得到黏附分子ICAM⁃1、E选择素的表达随OSAHS严重增加而增加，关于治疗后的变化样本量较少，尤其是E选择素，但目前已证实OSAHS患者经持续正压通气治疗后内皮功能得到改善，并发症的发生降低［29］。今后可进一步加大样本量探究黏附分子表达与OSAHS之间、治疗后随时间变化，及与OSAHS并存的吸烟、肥胖、高血压、代谢异常等血管内皮损伤因素的关系，这非常值得探讨，相信对OSAHS严重程度评估、相关并发症的风险、预后、疗效判断具有重要指导意义。

［1］QASEEM A，HOLTY J E，OWENS D K，et al.Diagnosis of ob⁃structive sleep apnea in adults：a clinical practice guideline from the american college of physicians［J］.Ann Intern Med，2014，161（3）：210⁃220.

［2］PACK A I，GISLASON T.Obstructive Sleep Apnea and Cardio⁃vascular Disease：A Perspective and Future Directions［J］.Prog⁃ress Cardiovascular Dis，2009，51（5）：434⁃451.

［3］WANG X，OUYANG Y，WANG Z，et al.Obstructive sleep ap⁃nea and risk of cardiovascular disease and all⁃cause mortality：a meta⁃analysis of prospective cohort studies［J］.Internat J Car⁃diol，2013，169（3）：207⁃214.

［4］SHAMSUZZAMAN A S，GERSH B J，AND SOMERS V K.Ob⁃structive sleep apnea：implications for cardiac and vascular dis⁃ease［J］.JAMA，2003，290（14）：1906⁃1914.

［5］MA L，ZHANG J，LIU Y.Roles and mechanisms of obstructive sleep apnea⁃hypopnea syndrome and chronic intermittent hypox⁃ia in atherosclerosis：evidence and prospective［J］.Oxid Med Cell Longev，2016，2016（5）：1⁃10.

［6］WANG J，YU W，GAO M，et al.Impact of obstructive sleep ap⁃nea syndrome on endothelial function，arterial stiffening，and se⁃rum inflammatory markers：an updated meta⁃analysis and metaregression of 18 studies［J］.J Am Heart Assoc，2015，4（11）：e002454.

［7］MCNICHOLAS W T.Obstructive sleep apnea and inflammation［J］.Prog Cardiovasc Dis，2009，51（5）：392⁃399.

［8］王彦，施遥，冯靖，等.间歇低氧状态下大鼠血管损伤、修复机制探讨［J］.山东医药，2014，54（19）：22⁃25.

［9］LAVIE L.Obstructive sleep apnoea syndrome⁃⁃an oxidative stress disorder［J］.Sleep Med Rev，2003，7（1）：35⁃51.

［10］TAMISIER R，PÉPIN J L，RÉMY J，et al.14 nights of intermit⁃tent hypoxia elevate daytime blood pressure and sympathetic ac⁃tivity in healthy humans［J］.Eur Respir J，2011，37（1）：119⁃128.

［11］ZHANG X B，JIANG X T，CAI F R，et al.Vascular endothelial growth factor levels in patients with obstructive sleep apnea：a meta⁃analysis［J］.Eur Arch Otorhinolaryngol，2017，274（2）：661⁃670.

［12］GUO H，CAO J，LI J，et al.Lymphocytes from intermittent hy⁃poxia⁃exposed rats increase the apoptotic signals in endothelial cells via oxidative and inflammatory injury in vitro［J］.Sleep Breath，2015，19（3）：969⁃976.

［13］陈誉华.医学细胞生物学［M］.5版.北京：人民卫生出版社，2013：249⁃254.

［14］GALKINA E，LEY K.Leukocyte influx in atherosclerosis［J］.Current Drug Targets，2007，8（12）：1239.

［15］FOTIS L，AGROGIANNIS G，VLACHOS I S，et al.Intercellular adhesion molecule（ICAM）⁃1 and vascular cell adhesion mole⁃cule（VCAM）⁃1 at the early stages of atherosclerosis in a rat model［J］.Vivo，2012，26（2）：243.

［16］NADEEM R，MOLNAR J，MADBOULY E M，et al.Serum in⁃flammatory markers in obstructive sleep apnea：a meta⁃analysis［J］.J Clin Sleep Med，2013，9（10）：1003⁃1012.

［17］ZAMARRÓN C，RIVEIRO A，GUDE F.Circulating levels of vas⁃cular endothelial markers in obstructive sleep apnoea syndrome.Effects of nasal continuous positive airway pressure［J］.Arch Med Sci，2011，7（6）：1023⁃1028.

［18］WILCZYNSKA M，RICE S，DAVIES G，et al.Endothelial injury markers before and after nasal continuous positive airway pres⁃sure treatment for obstructive sleep apnoea hypopnoea syndrome［J］.Sleep Breath，2014，18（3）：599⁃607.

［19］杨晓燕，陈宝元，李津娜，等.慢性间歇低氧大鼠中性多核白细胞与内皮细胞间接共培养炎症因子水平变化及抗氧化剂的干预作用［J］.中国现代医学杂志，2014，24（2）：5⁃9.

［20］ZYCHOWSKI K E，SANCHEZ B，PEDROSA R P，et al.Serum from obstructive sleep apnea patients induces inflammatory re⁃sponses in coronary artery endothelial cells［J］.Atherosclerosis，2016，254：59⁃66.

［21］CHANG Y T，LIN H C，CHANG W N，et al.Impact of inflamma⁃tion and oxidative stress on carotid intima⁃media thickness in obstructive sleep apnea patients without metabolic syndrome［J］.J Sleep Res，2017，26（2）：151⁃158.

［22］CARPAGNANO G E，SPANEVELLO A，SABATO R，et al.Sys⁃temic and airway inflammation in sleep apnea and obesity：the role of ICAM⁃1 and IL⁃8［J］.Transl Res，2010，155（1）：35⁃43.

［23］陈振江，多力坤.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患儿黏附分子水平的变化及临床意义［J］.中国耳鼻咽喉颅底外科杂志，2012，18（2）：114⁃117.

［24］PAK V M，KEENAN B T，JACKSON N，et al.Adhesion mole⁃cule increases in sleep apnea：beneficial effect of positive air⁃way pressure and moderation by obesity［J］.Int J Obes（Lond），2015，39（3）：472⁃479.

［25］魏永莉，傅应云.肥胖与睡眠呼吸暂停综合征的关系［J］.实用医学杂志，2009，25（9）：1445—1446.

［26］COFTA S，WYSOCKA E，DZIEGIELEWSKA⁃GESIAK S，et al.Plasma selectins in patients with obstructive sleep apnea［J］.Adv Exp Med Biol，2013，756：113⁃119.

［27］COFTA S，WYSOCKA E，MICHALAK S，et al.Endothelium⁃de⁃rived markers and antioxidant status in the blood of obstructive sleep apnea males［J］.Eur J Med Res，2009，14（S4）：49⁃52.

［28］PILKAUSKAITE G，MILIAUSKAS S，VITKAUSKIENE A，Sakalauskas R.Vascular adhesion molecules in men with ob⁃structive sleep apnea：associations with obesity and metabolic syndrome［J］.Sleep Breath，2014，18（4）：869⁃874.

［29］董微，康萍，钟祥柱，等.持续气道正压通气对阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血液流变学、hs⁃CRP水平的影响［J］.实用医学杂志，2015，31（7）：1139⁃1141.