单纯性肥胖对女性的生殖功能及体外受精-胚胎移植结局影响的研究进展

徐佳慧　刘见桥　曾艳婷　刘曼婷

广州医科大学附属第三医院生殖医学中心，广东省生殖医学重点实验室，广东省产科重大疾病重点实验室，广东省普通高校生殖与遗传重点实验室（广州 510150）

肥胖是一种由多种因素引起的营养代谢障碍性疾病。单纯性肥胖是指排除其他疾病或者医疗因素，由于单纯能量摄入超过消耗所引起的肥胖。因为肥胖具有很高的发病率及并发症病死率，且给社会带来巨大的负担，所以肥胖已成为备受关注的生殖健康热点。对于女性而言，肥胖可影响其一生的生殖健康，或致排卵障碍、或异常子宫出血，甚至不孕，同时减少妊娠率、增加流产率及妊娠相关疾病风险［1］。随着辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）的迅速发展，越来越多肥胖的不孕女性企图通过生殖辅助技术实现繁衍后代的愿望。目前国内外尚无针对性分析肥胖对不孕女性的生殖功能及妊娠结局的影响的系统性研究。因此，清晰了解肥胖给女性生殖带来的影响对预防和治疗生殖功能下降有显著的意义。本文就肥胖对月经及排卵、卵巢储备能力、卵巢反应性、卵母细胞影响及体外受精-胚胎移植（IVF⁃ET）助孕结局的进行总结，为以后临床研究及治疗提供参考。

1　对生殖内分泌的影响

目前大多数的学者认为肥胖对女性生殖潜力有负面的影响，其通过对下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴的累积作用影响女性的生殖功能，引起排卵障碍及月经紊乱［2］，即肥胖女性往往比非肥胖女性更容易发生月经不调及不孕。

肥胖不仅仅是体内脂肪细胞堆积，它还能释放许多蛋白质及细胞因子，如瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子、促炎因子等。肥胖对生殖造成不良影响因素的机制可能是：

1.1胰岛素抵抗脂肪细胞可分泌游离脂肪酸、激素、促炎因子、肿瘤坏死因子、脂联素等物质。葡萄糖和大量能量的摄入会引起氧化应激和炎性改变。因此，慢性过度营养不良者存在氧化应激和促炎状态。促炎因子和应激活化途径是游离脂肪酸诱导胰岛素信号传导障碍的下游调节者［3-4］，促炎因子及活化因子的增加可加重胰岛素传导信号通路障碍，继而产生胰岛素抵抗（insulin resisitance，IR）。IR的患者体内胰岛素受体敏感性下调，导致高胰岛素血症。胰岛素水平升高可抑制肝脏合成性激素结合蛋白（sex hormone⁃binding globulin，SHBG），SHBG是由肝脏产生的一种类固醇结合球蛋白，它与睾酮有较高的亲和力，主要负责将睾酮运输至组织。随着SHBG水平逐渐降低，睾酮与SHBG结合减少，血清游离的睾酮水平上升，转化为更多的雄激素。过剩的胰岛素还可以通过与胰岛素样生长因子⁃1（IGF⁃1）受体结合产生效应，使 IGF⁃1的活性增强，刺激卵巢产生雄激素增多［5］。此外，高胰岛素血症通过上调肾上腺表面的促肾上腺皮质激素受体，使更多的促肾上腺皮质激素与肾上腺上对应的受体结合发挥效应，加速肾上腺的雄激素生产。高雄激素抑制卵泡生长发育及成熟，引起卵泡闭锁，同时雄激素在脂肪中转化为雌酮，反馈性抑制垂体分泌黄体生成素，使LH/FSH比增高，导致持续性不排卵，可引起月经稀发及闭经等不良影响。

1.2瘦素抵抗瘦素（leptin）大多由白色脂肪细胞分泌的一种蛋白，肥胖患者容易引起瘦素抵抗。正常情况下，瘦素抑制下丘脑的神经肽Y，发挥抑制食欲、控制产热及促进代谢平衡等作用。肥胖患者体内的瘦素无法刺激饱食中枢来控制食欲，反之，抑制下丘脑的促性腺激素释放激素的分泌，使下一节点的垂体的促卵泡生成素（LH）的水平降低，影响卵泡排卵前的LH峰形成，从而影响排卵。与此同时，瘦素同样抑制肝脏的SHBG合成，使游离睾酮与SHBG结合减少，造成游离雄激素水平增加。瘦素还可直接作用卵巢颗粒细胞和卵泡膜细胞，阻碍卵泡的发育及成熟排卵。

1.3高雄激素血症血清中雄激素水平升高，一方面在雄激素外周脂肪组织经过芳香化酶作用转化为雌激素。过多的雌激素持续作用于下丘脑和垂体，对垂体产生卵泡刺激素（follocle⁃stimulating hormone，FSH）有负反馈作用。相反，对垂体分泌黄体生成素（luteinizing hormone，LH）呈正反馈作用，形成低FSH水平及高LH水平。低FSH水平造成卵泡无法发育成熟。持续无周期高LH水平，不产生LH峰，导致不排卵。另一方面，对葡萄糖的内环境稳态有不利影响。由于雄激素增加游离脂肪酸的转化率，使肌肉摄取葡萄糖的量减少，诱导肌肉组织产生IR［6］。

由此可见，肥胖状态下的各种激素及因子之间相互影响，彼此加重，造成恶性循环，加重肥胖女性内分泌紊乱。饮食及运动合理减重有助于改善女性月经紊乱及排卵障碍。合理的减重饮食是减少人体对食物的摄取，使人体摄入量稍小于人体的消耗量。运动目的在于活动时把脂肪细胞中的甘油三酯分解成甘油和脂肪酸。均能使人体对热量的摄入达到负吸收的状态。减肥可使胰岛素及瘦素受体敏感性上调，增加血液中SHBG的浓度，从而减少睾酮水平。建议肥胖的女性行低脂饮食为主，适当进行有氧运动的干预措施，将体质量控制在正常范围内，减少脂肪细胞过多所带来的内分泌代谢失调，改善排卵障碍。

2　对卵巢储备的影响

卵巢储备指卵巢皮质内含有的原始卵泡。女性出生前卵巢的原始生殖细胞的数目已被限定，女性出生后卵泡受到性激素的调控，每个月经周期都有特定的卵泡发育成熟且排卵。目前有研究认为肥胖降低卵巢储备能力，基于女性的卵泡不可再生，研究肥胖对于卵巢储备的影响对女性生殖的研究有重大的意义。

评估卵巢储备的方法有多种，临床上常通过B超测窦卵泡的数目及卵巢动脉血流指数［7］、基础卵泡刺激素（follicle⁃stimulating hormone，FSH）及抗苗勒氏管激素（anti⁃mullerian hormone，AMH）等一系列检查指标评估卵巢储备能力。较为常用的指标是AMH，它是一种转化因子⁃β超家族成员之一，在女性AMH主要由窦前卵泡和小窦卵泡分泌释放进入血液［8］，可在月经任意时期测量，受激素影响很小。故AMH能较好反映原始卵泡池大小，可靠且直接评估卵巢储备，AMH水平越低则说明卵巢储备越差。那么，肥胖对卵巢储备是否存在不良影响？

如前所述，肥胖的女性常常存在IR，IR使体内胰岛素利用率降低，故血清中的胰岛素水平升高。胰岛素可通过诱导卵泡周围血管内皮细胞功能障碍和氧化应激反应，使受损血管形成，加速卵母细胞的衰老，加速了女性生殖系统老化过程，卵巢储备下降，肥胖的女性体内长期处于氧化应激状态，除使体内雄激素增加，也会导致胰岛素水平升高，加重高雄激素血症，从而降低颗粒细胞产生AMH的浓度［9］。此外，也有动物实验表明肥胖可通过激活mTOR信号转导通路使卵泡过早发育或闭锁导致数量减少，进而导致始基卵泡减少［10］，降低卵巢储备。然而，SAHMAY等［11］则认为AMH水平与BMI无明显相关。肥胖对卵巢储备是否存在影响，目前仍然存在争议，这可能与各个报道间观察对象的差异有关，如种族关系的影响。BMI越高，白种人和非洲裔美国妇女的AMH水平会越低，但对亚洲人、非洲裔美国人、西班牙人并没有影响［12］。另外，肥胖女性生育能力下降可能肥胖导致的卵泡发育不良有关，而与卵巢储备无关，AMH与肥胖无显著的相关性，因而AMH在反应卵巢储备能力时具有更高稳定性。所以，未来仍需要更大规模的实验及临床的数据来解答这一疑惑。

3　肥胖对卵母细胞的影响

近年来研究者发现肥胖不仅仅是简单的脂肪堆积，也是造成不孕的重要因素之一。卵母细胞的正常发育是维持女性生殖健康的关键，所以，肥胖对卵母细胞的结构与功能影响成为生殖界热点话题。一方面，肥胖通过改变卵巢卵泡液微环境对卵母细胞产生不良影响，李亨利等［13］研究发现肥胖患者的血清游离脂肪酸增加，卵巢游离脂肪酸聚集与卵母细胞的不良形态密切相关，这可能会影响随后的卵母细胞生长及发育能力，以及影响胚胎的质量。FUJIMOTO等［14］发现卵泡液中胆固醇（TC）与胚胎碎片评分呈反比，而肥胖患者卵泡液中TC含量增高，进一步证实了肥胖的患者的卵泡液中微环境改变会使胚胎质量降低。另一方面，肥胖患者体内多伴有代谢紊乱，产生大量自由基，促进氧化反应，可损伤卵母细胞线粒体功能。除此之外，使卵母细胞激活线粒体自噬失败，导致损伤的线粒体无法清除而转移至胚胎［15］，对随后对后代造成不良影响。ZHAO等［16］通过动物实验发现肥胖小鼠的卵母细胞表达更高的MAM相关蛋白，而卵母细胞的凋亡和受损及细胞质成熟与线粒体相关内质网膜（MAM）有关，MAM蛋白水平越高加速卵母细胞的凋亡及抑制其成熟。

现阶段研究虽未明确肥胖作用于卵母细胞的具体机制，但鉴于目前许多数据说明肥胖不利于卵母细胞的生长及发育，未来明确肥胖对于卵母细胞结构及功能影响的机制可为解决因卵母细胞质量差导致的不孕问题提供理论基础。

4　肥胖对卵巢反应性的影响

卵巢反应性通常以达到促排效果时的促性腺激素（gonadotropin，Gn）的剂量及使用时间、卵泡发育速度及数量、获成熟卵母细胞数目、使用时间及注射hCG的血清E2水平等来评估。

大多数临床研究表明，肥胖患者使用Gn的剂量及时间比正常体重者多，但HCG日的E2峰值水平却降低、获取成熟卵母细胞数目少。MILONE等［17］比较40例妇女行减脂手术前后促排期间Gn总剂量及使用时间，发现后者均比前者明显减少，且获取成熟卵母细胞数目增加。MURAT等人也发现BMI高的不孕患者Gn的使用剂量及使用持续时间长［18］。肥胖会影响卵巢对促性腺激素的反应，需要更高剂量和更长时间的刺激，并且获得较少的成熟卵泡［28-29］。

这其中可能是因为：（1）脂肪。体内过多的脂肪组织及过大的体表面积导致体内性激素结合蛋白（SHBG）降低，因雌二醇水平与脂肪比例失调，造成体内雌二醇水平相对不足，影响Gn吸收率和利用率，超重及肥胖患者体内存在抗Gn抗体及Gn抗体缺乏，导致控制性超促排卵过程中肥胖患者的卵巢对Gn不敏感。（2）肥胖者体内激素紊乱。肥胖患者同时存在高瘦素血症，瘦素可抑制下丘脑弓状核中的神经肽Y（NPY）受体减少下丘脑的促性腺激素释放激素（GnRH）分泌，芳香化酶功能也受抑制，致使雄激素转化为雌激素减少［19］，造成体内雄激素增高，抑制FSH及LH的水平，阻碍卵巢颗粒细胞增殖与和卵母细胞的成熟。肥胖者在促排卵中获卵率比正常体重者低，且空泡率比正常体重女性高［20-21］，最终使卵泡数量及质量下降。ATZMON等［22］同样发现肥胖患者获取的卵母细胞明显少于体重正常者，并且肥胖对卵母细胞的成熟及卵裂率有不利影响，进一步证实肥胖对卵母细胞的生长及发育有阻碍作用。

肥胖患者比正常体质量患者使用Gn的总剂量增加。肥胖患者应控制体质量再行促排，可以降低Gn使用剂量，减少患者的经济投入。

5　对体外受精-胚胎移植结局的影响

如前所述，肥胖可使排卵发生障碍、卵巢储备下降、卵母细胞质量下降、卵巢反应欠佳或不孕。那么，如果这些肥胖的不孕妇女接受辅助生殖助孕治疗，是否同样给IVF⁃ET助孕结局带来不良影响呢？

一部分学者支持肥胖可致妇女IVF⁃ET助孕的妊娠率和活产率均降低，应鼓励需要进行IVF助孕的不孕妇女在治疗期间维持正常体重［22］，比较肥胖女性在行IVF⁃ET周期前减肥与未减肥的活产率，发现通过饮食及运动控制体重正常的女性的活产率较高［24］，有数据表明肥胖不孕女性在平均BMI下降10.2 kg/m2后，助孕妊娠率和孕产结局较前有所改善［25］。有学者研究认为流产率高可能因为肥胖患者的促排过程中所需Gn量增多，Gn增多可能改变子宫内膜容受性，从而阻碍胚胎着床，降低妊娠率［26］。肥胖对IVF⁃ET带来不良结局可能与激素水平有关，SOUTER等人发现体质指数（BMI）与每个排卵前卵泡产生的雌二醇水平呈负相关，即BMI越高，雌二醇水平越低［27］，导致卵巢反应低，取卵数减少，卵母细胞和胚胎质量差，滤泡内绒毛膜促性腺激素浓度降低，雌二醇水平降低，成熟卵母细胞数量减少，胚胎移植发生率降低，移植胚胎数减少［28］。

一部分学者［29］认为单纯肥胖对IVF⁃ET助孕的妊娠结局无明显影响，陆菲菲等人对比正常体重及肥胖者两组的取卵率、受精率、优胚率、hCG日子宫内膜厚度、平均移植胚胎数、胚胎着床率、临床妊娠率、分娩率、自然流产率与异位妊娠率，发现两者结果无统计学上的差异。

肥胖是否会降低助孕的临床妊娠率，或增加流产率，从而导致活产率降低，目前意见不一。这些矛盾的结果或许是由于各个报道中关于肥胖的BMI诊断标准不一致，纳入人群的年龄因素差异或种族差异，或促排方案的选择有关，未来需要更完善的设计方案及研究方法来证实。

6　小结

综上所述，单纯性肥胖与女性生殖内分泌密不可分，肥胖往往给生殖健康带来负面作用，包括月经不规律及排卵障碍、卵巢储备下降、卵母细胞质量下降、卵巢反应欠佳，从而增加不孕的发生率。虽然，肥胖女性的辅助生殖助孕结局仍存在较大的争议，但肥胖造成卵巢反应性降低，导致Gn使用总剂量增加，给患者带来更大的经济负担，甚至造成女性内分泌紊乱、卵巢储备下降、胚胎质量差等不良影响。所以，在行IVF⁃E治疗前，应建议患者通过改变饮食习惯及加强锻炼，控制体重至正常范围，有助于提高妊娠率和降低流产率，改善患者的助孕结局。

［1］Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine.Obesity and reproduction：a committee opinion［J］.Fertil Steril，2015，104（5）：1116⁃1126.

［2］BROUGHTON D E，MOLEY K H.Obesity and female infertili⁃ty：potential mediators of obesity′s impact［J］.Fertil Steril，2017，107（4）：840⁃847.

［3］PEREIRA S，PARK E，MORI Y，et al.FFA⁃induced hepatic insulin resistance in vivo is mediated by PKC delta，NADPH oxidase，and oxidative stress［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2014，307（1）：E34⁃E46.

［4］DANDONA P，ALJADA A，BANDYOPADHYAY A.Inflamma⁃tion：the link between insulin resistance，obesity and diabetes［J］.Trends Immunol，2004，25（1）：4⁃7.

［5］LLEWELLYN S，FITZPATRICK R，KENNY D A，et al.Effect of negative energy balance on the insulin⁃like growth factor sys⁃tem in pre⁃recruitment ovarian follicles of post partum dairy cows［J］.Reproduction，2007，133（3）：627⁃639.

［6］INADA A，FUJII N L，INADA O，et al.Effects of 17β⁃estradi⁃ol and androgen on glucose metabolism in skeletal muscle［J］.Endocrinology，2016，157（12）：4691⁃4705.

［7］夏燕，孔黎娜，冯颖，等.卵巢动脉血流指数对体外受精⁃胚胎移植患者妊娠结局的影响［J］.实用医学杂志，2017，33（7）：1124⁃1126.

［8］DURMANOVA A K，OTARBAEV N K.Anti⁃Müllerian hor⁃mone as an indicator of reproductive health in women with obe⁃sity and concomitant polycystic ovary syndrome［J］.Ter Arkh，2016，88（12）：41⁃44.

［9］PARK H T，CHO G J，AHN K H，et al.Association of insulin resistance with anti⁃Mullerian hormone levels in women without polycystic ovary syndrome（PCOS）［J］.Clin Endocrinol，2010，72（1）：26⁃31.

［10］WANG N，LUO L L，XU J J，et al.Obesity accelerates ovarian follicle development and follicle loss in rats.［J］.Metabolism，2014，63（1）：94⁃103.

［11］SAHMAY S，USTA T，EREL C T，et al.Is there any correla⁃tion between amh and obesity in premenopausal women？［J］.Arch Cynecol Obstet，2012，286（3）：661⁃665.

［12］MOY V，JINDAL S，LIEMAN H，et al.Obesity adversely af⁃fects serum anti⁃mullerian hormone（AMH）levels in Caucasian women［J］.Assist Reprod Genet，2015，32（9）：1305⁃1311.

［13］李亨利，田东梅，庄静，等.体质量指数及肥胖对体外受精/卵胞浆内单精子注射周期助孕及结局的影响［J］.中国计划生育和妇产科，2017，9（2）：60⁃63.

［14］FUJIMOTO V Y，KANE J P，ISHIDA B Y，et al.High⁃density lipoprotein metabolism and the human embryo［J］.Hum Re⁃prod Update，2010，16（1）：20⁃38.

［15］BOUDOURES A L，SABEN J，DRURY A，et al.Obesity⁃ex⁃posed oocytes accumulate and transmit damaged mitochondria due to an inability to activate mitophagy［J］.Developmental Bi⁃ology，2017，426（1）：126⁃138.

［16］ZHAO L，LU T，GAO L，et al.Enriched endoplasmic reticulum⁃mitochondria interactions result in mitochondrial dysfunction and apoptosis in oocytes from obese mice［J］.J Anim Sci Bio⁃technol，2017，8（62）：1⁃8.

［17］MILONE M，FERNANDEZ L M S，FERNANDEZ L V S，et al.Does Bariatric Surgery Improve Assisted Reproductive Technolo⁃gy Outcomes in Obese Infertile Women？ ［J］.Obes Surg，2017，27（8）：2106⁃2112.

［18］OZEKINCI M，SEVEN A，OLGAN S，et al.Does obesity have detrimental effects on IVF treatment outcomes？［J］.BMC Wom⁃ens Health，2015，15（6）：1⁃7.

［19］赵方欣，张洪芹.食源性肥胖大鼠弓状核神经肽Y和GnRH的变化及对卵泡发育的影响［J］.滨州医学院学报，2011，34（3）：175⁃178.

［20］卓胜楠，张印峰，张帅，等.不孕症女性体质量指数对IVF/ICSI⁃ET治疗结局的影响［J］.生殖与避孕，2013，33（8）：534⁃540.

［21］李予，张清学，王文军，等.妇女超重与低体重对其体外受精治疗的影响［J］.中华内分泌代谢杂志，2010，26（5）：398⁃401.

［22］ATZMON Y，SHOSHAN⁃KARCHOVSKY E，MICHAELI M，et al.Obesity results with smaller oocyte in in vitro fertilization/in⁃tracytoplasmic sperm injection cycles⁃a prospective study［J］.J Assist Reprod Genet，2017：1⁃7.

［23］LU N，WANG Y，SU Y C，et al.Effects of the Distance be⁃tween Small Intramural Uterine Fibroids and the Endometrium on the Pregnancy Outcomes of in Vitro Fertilization⁃Embryo Transfer［J］.Gynecol Obstet Invest，2015，79（1）：62⁃68.

［24］MORAGIANNI V A，JONES S M，RYLEY D A.The effect of body mass index on the outcomes of first assisted reproductive technology cycles［J］.Fertil Steril，2012，98（1）：102⁃108.

［25］CLARK A M，THORNLEY B，TOMLINSON L，et al.Weight loss in obese infertile women results in improvement in repro⁃ductive outcome for all forms of fertility treatment［J］.Hum Re⁃prod，1998，13（6）：1502⁃1505.

［26］LU N W，ANG Y，SU Y C，et al.Effects of the distance be⁃tween small intramural uterine fibroids and the pregnancy out⁃comes of in vitro fertilization⁃embryo transfer［J］.Gynecol Ob⁃stet Invest，2015，79（1）：62⁃68.

［27］SOUTER I，BALTAGI L M，KULETA D，et al.Women，weight，and fertility：the effect of body mass index on the out⁃come of superovulation/intrauterine insemination cycles［J］.Fertil Steril，2011，95（3）：1042⁃1047.

［28］NORMAN R J，MORAN L J.Weight，fertility and management approaches.In：Kruger TF，Van der Spuy Z，Kempers RD，ed⁃itors.Advances in fertility studies and reproductive medicine［J］.Capetown：Juta；2007.p.24⁃35.

［29］陆菲菲，孙海翔，王玢，等.体重对体外受精⁃胚胎移植体重指数对最终妊娠结局的影响［J］.现代医学，2015，43（3）：300⁃303.