绝经前乳腺癌治疗手段与闭经相关性的研究进展

黄兵江 樊涛 郑静 周俊

三峡大学人民医院/宜昌市第一人民医院（湖北宜昌 443003）

乳腺癌为女性好发恶性肿瘤，根据分期及生物学特性，个体化治疗差异很大。治疗手段包括手术、化疗、放疗、内分泌及靶向治疗等。而众多手段中除化疗可导致闭经达成共识外，其他手段是否导致闭经研究不多。而如何降低闭经发生率及进行卵巢保护也值得进一步研究。

化疗致闭经（CIA）是绝经前患者化疗后因药物毒性作用产生的现象，通常为因卵巢功能不同程度受损，从而月经周期暂时或永久性消失。在多数研究中均认为［1-2］年龄越大，导致化疗后闭经概率越高。较为明确的是化疗方案不同，CIA发生概率不一，目前的共识除烷化剂导致卵巢功能受损最严重，与CIA的关系最明确外，两药或三药联合方案对CIA的发生率尚有争议，多数研究［3-4］认为三药联合TAC方案导致卵巢功能受损最大，而紫杉和蒽环为主的两药方案相比单药可增加CIA发生率。除化疗外，本文主要对绝经前乳腺癌的治疗手段与闭经的相关研究进行阐述。

1 CIA有关概念及与月经周期、激素的关系

1.1 闭经、绝经的定义 闭经指原月经正常者停止6个月，或原稀发者月经超过3个周期未来月经；分为：（1）中枢性闭经，其FSH低，E2正常；（2）卵巢性闭经，其FSH升高，E2正常；（3）子宫性闭经，其FSH、E2正常［3］。

绝经是卵巢永久性闭经，分病理性和生理性。病理性指通过手术切除双侧卵巢或因放化疗引起卵巢功能丧失，生理性指月经停止＞12个月或FSH＞40 IU/L、E2＜30 pg/mL。通常认为满足以下任何一条即可认为绝经：（1）年龄大于60周岁；（2）各种原因致双侧卵巢被切除；（3）年龄未超过60岁但停经1年以上，未接受放化疗及内分泌治疗，连续2次不同月经周期检测E2＜30 pg/mL，FSH＞40 IU/L。

1.2 治疗与激素、月经周期的关系 卵巢内有大量原始卵泡，其对毒药物和射线都很敏感。损伤的原理在于对原始卵泡池的伤害，卵泡闭锁，诱发卵巢皮质纤维化，颗粒细胞破坏，最终女性雌、孕激素分泌明显减少甚至停止不分泌，通过下丘脑-垂体-性腺轴，在激素水平上导致卵泡刺激素明显上升、雌激素明显下降。诱发卵巢老化从而闭经甚至绝经。药物治疗之后如何评估卵巢功能的研究正在进展中，抗苗乐素（AMH）就是评估指征之一，它的水平能预测化疗后患者的卵巢恢复能力，据统计化疗过的绝经前患者往往抗苗乐素较低［5-6］。在一个多变量研究中基线体质指数（BMI）超重或者肥胖也预测月经恢复能力欠佳，但是有数据持否定观点，将来可深入研究明确［7］。

1.3 CIA定义争议点 不同的研究对CIA时间的定义不同。多数临床试验将化疗后停经持续时间大于6个月［8-9］，少数回顾性研究和国内文献将停经持续时间大于3个月［10］，或停经持续时超过于12个月［1］定义为CIA。化疗对月经的影响分3类：（1）化疗导致提前出现围绝经期症状，精神系统症状如焦虑、歇斯底里症、易怒；代谢系统症状如体温高、易出汗，生殖系统症状如第一性征萎缩，性欲减退；（2）短暂闭经：时间小于6个月且之后恢复规律或不规律月经，恢复后检测FSH、E2与闭经前水平类似；（3）永久性闭经：化疗中或化疗后出现停经后未出现月经来潮，其激素水平均在绝经范围。

2 化疗对卵巢功能及生育的影响

2.1 不同化疗药物作用时期及对卵巢的损伤 目前用于乳腺癌的化疗药物种类繁多，因作用原理不同，对卵巢损伤程度不同。就单药而言，5⁃Fu作为细胞周期特异性药物，原始卵泡多处于静止期，是对卵巢损害较小的药物；铂类为细胞周期非特异性药物，阻碍肿瘤细胞的DNA复制过程，紫杉类药物影响纺锤体形成，均是对卵巢中等损害的药物，而环磷酰胺细胞周期非特异性药物可直接损伤卵母细胞及颗粒细胞，被认为是对卵巢损害较大的药物。年轻患者多体力较好，为保证较低复发率和更长的生存时间，多数为两药或三药联用应用。鉴于烷化剂类直接损伤生殖腺，环磷酰胺与CIA发生率直接相关。有研究［11-12］认为CMF相比AC方案明显增加CIA概率［69%vs.34%，CMF方案中环磷酰胺剂量为100 mg/（mg·m2），d1～14，每28天1个周期，共6个周期］，很大程度上是因为环磷酰胺剂量在CMF方案中远高于4个AC方案。一些研究［13-14］表明AC⁃T相比AC方案没有明显增加卵巢受损风险，而另一些研究［15］持相反意见。多西他赛的生殖毒性目前仍不清楚，有报道［2］TC方案与AC方案相比没有增加CIA发生率，但属于小样本量研究且对照组不具有说服力，需进行进一步深入研究。目前的证据［16］显示铂类在BRCA1/2突变的乳腺癌患者中效果明显，因此铂类在临床上造成的生殖毒性也值得进一步研究。国外一项研究［17］表明TX/AC、ACT、FAC方案发生CIA的概率分别为90.2%、73.5%、72.1%（P=0.002）。而两药联合方案中，多数研究［17-18］表明常规方案中的紫杉类和蒽环类联用对卵巢损伤更大，也有研究［19］表明单用紫杉类方案和联用方案对卵巢损伤类似。

2.2 化疗对生育的影响 化疗因生物毒性，可对生殖细胞产生直接毒害，增加不孕不育风险。目前较为清楚的是环磷酰胺（烷化剂类）对卵巢的毒性最大，易诱发卵巢早衰，可直接导致停经。紫杉类药物作为植物类化疗药物，对生育功能的影响缺乏明确证据。蒽环类药物阻碍DNA复制和转录，实验证明对生育功能影响不大。当然化疗药物具有剂量累积性，累计剂量越大，不孕不育的风险越高。一项动物实验表明，化疗可损害卵母细胞内相关DNA或因解螺旋障碍产生异倍体，可导致流产率和胚胎畸形率增加，但人类研究中未发现类似现象［20］。

3 CIA的影响因素

临床上乳腺癌多采用综合治疗，除手术和化疗外，放疗、内分泌及靶向治疗占据重要地位。化疗方案及患者的年龄是CIA的重要影响因素，放疗和靶向治疗对CIA的关系较为清楚，内分泌治疗所致CIA目前暂无统一认识。

3.1 CIA与年龄的关系 年轻女性初级卵母细胞多，化疗后不发生闭经或CIA发生后月经恢复率高，这一结论已被多项研究证明。在一项大样本回顾性研究［21］中，患者中位年龄39.5岁，化疗过程中至少88%的患者经历了至少3个月的闭经；恢复月经的患者中62%为6个月内恢复，31%为6～12个月内恢复，只有7%超过1年恢复。基于此，认为尽管多数女性化疗后出现闭经，但是大部分在12个月内恢复月经周期。化疗后1年仍闭经状态的患者很难恢复正常月经周期。有研究试验［22］显示，＜40岁患者中55%出现CIA并有15%～20%恢复月经，＞40岁乳腺癌患者接受术后辅助化疗90%出现CIA。年龄增加而CIA发生率增加，与卵巢功能随年龄增长下降相关。不同方案的化疗均显示出随着年龄增加，CIA发生率增加［9-10，13-14］。

3.2 CIA与放疗的关系 在乳腺癌认知水平较低的年代，为改善患者生存期曾有过对卵巢进行射线治疗的方式，但效果不佳且对女性生育功能影响极大，已完全弃用。

当前放射治疗靶区在乳腺局部及易转移的淋巴结区域。单纯第二性征部位放疗并不导致闭经或影响生育功能，但当剂量大于20 Gy，因少量剂量散射至盆腔有卵巢功能受损风险。乳腺淋巴引流区的放疗剂量多数为50 Gy，据研究［23］因散射剂量过低，远达不到引起卵巢受损的下限值，对月经几生育影响不大。当然，准备受孕及已妊娠女性需尽量避开射线照射。

3.3 CIA与内分泌治疗的关系 不少乳腺癌患者需接受长期的内分泌治疗。由于垂体-下丘脑-性腺轴的作用机制而对卵巢发挥作用，药物本身对卵巢影响较小，例如常用的雌二醇竞争性抑制剂他莫昔芬，不直接损伤卵巢，但可影响FSH水平，致月经稀发或月经紊乱，甚至可能影响月经周期的恢复。该类药物虽尚未发现生殖毒性，但存在致畸性风险，因此服用期间禁止妊娠［24］。目前讨论他莫昔芬与闭经的关系多为回顾性研究，前瞻性研究较少。在早期乳腺癌激素受体阳性乳腺癌患者长达5～10年的使用中，多项研究认为他莫昔芬跟化疗后的持续闭经有关。这代表他莫昔芬影响生理周期，并不影响生殖功能。FRANCIS等［21］的研究也表明在未化疗的乳腺癌患者中，使用他莫昔芬内分泌治疗并不会导致卵巢早衰。而ROSSI等［25］的一项回顾性大样本量研究显示乳腺癌术后使用他莫昔芬的患者致闭经的比率明显升高（52%vs.29%P＜0.01）。有研究［7］也提示在＜40岁女性患者中他莫昔芬的使用诱发CIA概率明显上升。芳香化酶抑制剂和不可逆芳香化酶甾体灭活剂以及雌激素受体拮抗剂氟维司琼为激素受体阳性绝经后乳腺癌患者应用，不在考虑范围之列。

3.4 CIA与靶向治疗和其他治疗方式的关系 对Her⁃2阳性乳腺癌患者，1年的靶向治疗显著改善预后。靶向药物曲妥珠单抗作为生物制剂主要不良反应在过敏反应，绝大多数数据显示不会诱发CIA。一项大型试验中显示［14］所有年龄组TH方案中CIA发生率为28%，相较同年龄人群并未明显升高，考虑为多西他赛致卵巢功能受损，当然可以进行更多的分层研究证实。一项动物试验中提高曲妥珠单抗20倍剂量，也未发现造成卵巢损伤［26］。临床工作中靶向药物多在化疗后或与化疗联用，能否增强或减弱对卵巢的损伤尚不清楚。

不少患者选择传统医学治疗乳腺癌，中医药材中对卵巢有损伤作用的不在少数，而传统医学多数缺乏循证医学数据，因此建议慎重使用。

3.5 乳腺癌的卵巢保护 近年来卵巢保护成为研究的热点，目前有多种策略保护卵巢功能来最大程度为绝经乳腺癌患者繁衍后代。胚胎冷冻技术为长时间使用的标准方式，缺点是需要外源性激素刺激和2～6周的治疗时间延长［27］；成熟的卵子冷冻技术也是标准方式之一，不需受精但缺点与胚胎冷冻技术相仿［28］；卵巢组织低温储藏再植入术、卵巢组织冷冻后试管内成熟再植入是正在开展的很有前景的技术之一，不需要外源性激素刺激也无需延长治疗时间［29］；此外通常的试管婴儿用于保护生育功能也正在临床试验中，但成功率较低［30］；而GnRH拮抗剂（化疗前1周使用，每4周1次）作为卵巢保护目前有争议。此外其他技术也正在发展中。部分卵巢组织冷冻移植，在化疗前手术取卵巢皮质层进行冷冻，待时机成熟后解冻植入自体内，从2005-2015年已有42起成功案例［31］。除开有限的成功案例，该技术的主要潜在风险在于自体移植的卵巢组织中含有恶性肿瘤细胞，虽然从未报道，但是众多组织细胞显微技术可以使风险降到最低。最近发展新技术——先卵巢组织冷冻，取未成熟卵泡试管内成熟后再植入子宫内，在2014年有患者成功怀孕的报道［32］。尽管有前景，这两项卵巢冷冻技术仍在进展中，在绝经前乳腺癌患者中未能普遍开展临床试验。最实用且有潜在保护卵巢的策略，也是最有争议的方案，当属GnRH拮抗剂联合化疗方案。在生理机制上已被证实GnRH拮抗剂通过降低卵巢和子宫灌注，增加子宫的抗凋亡机制，保护生殖母细胞，在化疗后能提高卵巢恢复概率。其中两项大型随机临床对照研究［33-34］表明GnRH拮抗剂联合化疗对比单用化疗明显降低化疗后卵巢受损，POEMS研究［33］为8%vs.22%（P=0.02），另一项PROMISE为8.9%vs.25.9%（P＜0.01），另外在POEMS研究中接受戈舍瑞林的患者生育概率明显增高（21%vs.11%P=0.03）。值得注意的是，POEMS研究中所有乳腺癌患者均为激素受体阴性患者，而PROMISE研究［34］中接近80%乳腺癌患者为激素受体阳性患者。因为理论研究认为使用GnRH拮抗剂会降低激素受体阳性乳腺癌患者化疗效果，因为与之相同的抗刺激素抗药他莫昔芬联合化疗跟化疗后使用他莫昔芬相比，在之前的研究中被证实增加乳腺癌复发风险。当然，GnRH拮抗剂与他莫昔芬有不同的抗刺激素作用机制。如果GnRH拮抗剂作为保护生育功能够被广泛采纳，希望有更多的研究关注于激素受体阳性的乳腺癌患者的使用安全性。尽管越来越多的数据［35］支持GnRH拮抗剂（亮丙瑞林或戈舍瑞林）在化疗过程中能起到卵巢保护的作用，但是多项研究分析［36-45］得出了不同结论，有的支持，有的反对将GnRH拮抗剂作为卵巢保护药物。其中有大型的试验显示绝经前乳腺癌患者接受或不接受化疗联合戈舍瑞林，5～8个月后并没有闭经概率下降。因为，结论冲突，应用LHRH拮抗剂作为卵巢保护的标准策略并没有纳入ASCO或ESMO的指南中，更多的随机临床试验还有待研究。因此，出于安全考虑，目前建议在不能应用其他策略保护生育功能的情况下，可以尝试LHRH拮抗剂保护卵巢。

近年我国年轻患者乳腺癌数量呈上升趋势，治疗过程中本就担心卵巢受损导致早衰。随着我国二孩政策的开放，以及乳腺癌年轻化和数量的增加，如何降低各种治疗手段对卵巢的损伤，为孕妇保驾护航会成为关乎国计民生的议题。而影响最大的当属化疗，针对不同年龄不同生物特性患者，如何精准选取综合治疗方案尤为重要。例如，激素受体阳性而又有很高生育要求的患者，是否能选择含烷化剂较少的方案并加大内分泌治疗值得进一步研究。而深入研究保护卵巢药物，以降低化疗造成损伤的治疗手段，如能开展大型临床试验，也必将是一件利国利民的好事。

参考文献

［1］ZAVOS A，VALACHIS A.Risk of chemotherapy⁃induced amen⁃orrhea in patients with breast cancer：a systematic review and meta⁃analysis［J］.Acta Oncol，2016，55（6）：664⁃670.

［2］方丽兰，余更生，李晓平，等.戈舍瑞林对绝经前乳腺癌患者卵巢功能的保护作用［J］.实用医学杂志，2017，33（14）：2361⁃2364.

［3］ROMAO R L P，LORENZO A J.Fertility preservation options for children and adolescents with cancer［J］.Can Urol Assoc J，2017，11（1）：97⁃102.

［4］YEO W，LEE H M，CHAN A，et al.Risk factors and natural history of breast cancer in younger Chinese women［J］.World J Clin Oncol，2014，5（5）：1097⁃1106.

［5］ANDERSON R A，ROSENDAHL M，KELSEY T W，et al.Pre⁃treatment anti⁃Mullerian hormone predicts for loss of ovarian function after ch⁃emotherapy for early breast cancer［J］.Eur J Cancer，2013，49（5）：3404⁃3411.

［6］DILLON K E，SAMMEL M D，PREWITT M，et al.Pretreat⁃ment antimullerian hormone levels determine rate of post thera⁃py ovarian reserve recovery：acute changes in ovarian reserve during and after chemotherapy［J］.Fertil Steril，2013，99（4）：477⁃483.

［7］DARBRE P D.Endocrine Disruptors and Obesity ［J］.Curr Obes Rep，2017，6（1）：18⁃27.

［8］LOVETT J L，CHIMA M A，WEXLER J K，et al.Oral contra⁃ceptives cause evolutionarily novel increases in hormone expo⁃sure：A risk factor for breast cancerEvolution［J］.Med Public Health，2017，2017（1）：97⁃108.

［9］WENNERS A，GRAMBACH J，KOSS J，et al.Reduced ovari⁃an reserve in young early breast cancer patients：preliminary da⁃ta from a prospective cohort trial［J］.BMC Cancer，2017，17（5）：632⁃639.

［10］ 任国华，马玫丽，安玉姬，等.戈舍瑞林对绝经前乳腺癌患者辅助化疗期间卵巢功能的保护作用［J］.实用医学杂志，2015，31（6）：992⁃994.

［11］ GRACIA C R，SAMMEL M D，FREEMAN E，et al.Impact of cancer therapies on ovarian reserve［J］.Fertil Steril，2012，97（6）：134⁃140.

［12］ TORINO F，BARNABEI A，DE VECCHIS L，et al.Chemo⁃therapy⁃induced ovarian toxicity in patients affected by endo⁃crine⁃responsive early breast cancer［J］.Crit Rev Oncol Hema⁃tol，2014，89（10）：27⁃42.

［13］ POORVU P D，GELBER S I，ROSENBERG S M，et al.Treat⁃ment⁃related amenorrhea among young women one year follow⁃ing diagnosis of early⁃stage breast cancer［J］.J Clin Oncol，2015，33（11）：72⁃83.

［14］ JACOBSON M H，MERTENS A C，SPENCER J B，et al.Men⁃ses resumption after cancer treatment⁃induced amenorrhea oc⁃curs early or not at all［J］.Fertil Steril，2016，105（3）：765⁃772.

［15］ SENKUS E，KYRIAKIDES S，PENAULT⁃LLORCA F，et al.Primary breast cancer：ESMO Clinical Practice Guidelines for diag⁃nosis，treatment and follow⁃up［J］.Ann Oncol，2013，24（15）：7 ⁃23.

［16］ TUTT A，ELLIS P，KILBURN L，et al.TNT：a randomized phase III trial of carboplatin（C）compared with docetaxel（D）for patients with metastatic or recurrent locally advanced triple negative or BRCA1/2 breast cancer［J］.Cancer Res，2015，75（8）：31⁃40.

［17］ CARDOSO F，COSTA A，NORTON L，et al.ESO⁃ESMO 2nd international consensusguidelines for advanced breast cancer（ABC2）［J］.Breast，2014，23（5）：489⁃502.

［18］ RIBEIRO J，SOUSA B，CARDOSO F，et al.Optimal approach in early breast cancer：adjuvant and neoadjuvant treatment［J］.Supplements，2013，66（8）：33⁃42.

［19］ PETRELLI F，COINU A，BORGONOVO K，et al.The value of platinum agents as neoadjuvant chemotherapy in triple⁃nega⁃tive breast cancers：a systematic review and meta⁃analysis［J］.Breast Cancer Res Treat，2014，14（4）：223⁃232.

［20］ SHAPIRA M，RAANANI H，MEIROW D，et al.IVF for fertili⁃ty preservation in breast cancer patients⁃efficacy and safety is⁃sues［J］.Assist Reprod Genet，2015，32（3）：1171⁃1178.

［21］ FRANCIS P A，REGAN M M，FLEMING G F，et al.Adjuvant ovarian suppression inpremenopausal breast cancer［J］.N Engl J Med，2015，372（7）：436⁃446.

［22］ PARK H，HAN H S，LEE H，et al.Resumption or persis⁃tence of menstruation after cytotoxic chemotherapy is a prognos⁃tic factor for poor disease free survival in premenoposal patients with early breast cancer［J］.Ann Oncol，2012，23（9）：2283⁃2289.

［23］ ASIRI M A，TUNIO M A，ABDULMONIEM R，et al.Is radiation⁃induced ovarian ablation in breast cancer an obsolete proce⁃dure？ Results of a meta⁃analysis［J］.Breast Cancer（Lon⁃don），2016，8（2）：109⁃116.

［24］ SHIMIZU C，BANDO H，KATO T，et al.Physicians′knowl⁃edge，attitude，and behavior regarding fertility issues for young breast cancer patients：a national survey for breast care special⁃ists［J］.Breast Cancer，2013，20（7）：230⁃240.

［25］ ROSSI E，MORABITO A，DE R，et al.Endocrine effects of adjuvant letrozole compared with tamoxifen in hormone⁃respon⁃sive postmenopausal patients with early breast cancer：the HO⁃BOE trial［J］.J Clin Oncol，2009，27（2）：3192⁃3197.

［26］ KIM H，HAN W，KU S Y，et al.Feature of amenorrhea in post⁃operative tamoxifen users with breast cancer［J］.J Gynecol On⁃col，2017，28（2）：358⁃367.

［27］ VU J V，LLARENA N C，ESTEVEZ S L，et al.Oncofertility program implementation increases access to fertility preserva⁃tion options and assisted reproductive procedures for breast can⁃cer patients［J］.J Surg Oncol，2017，115（2）：116⁃121.

［28］ FATHI R，REZAZADEH VALOJERDI M，et al.Fertility pres⁃ervation in cancer patients：In vivo and in vitro options［J］.Cell J，2017，19（2）：173⁃183.

［29］ STACHS A，HARTMANN S，GERBER B ，et al.Preservation of fertility or ovarian function in patients with breast cancer or gynecologic and internal malignancies［J］.Geburtshilfe Frauen⁃heilkd，2017，77（8）：861⁃869.

［30］ HAMMARBERG K，KIRKMAN M，STERN C，et al.Cryo⁃preservation of reproductive material before cancer treatment：a qualitative study of health care professionals′views about ways to enhance clinical care［J］.BMC Health Services Res，2017，17（3）：343⁃351.

［31］ LAMBERTINI M，ANSERINI P，FONTANA V，et al.The Pregnancy and Fertility（PREFER） study：an Italian multi⁃center prospective cohort study on fertility preservation and pregnancy issues in young breast cancer patients［J］.BMC Cancer，2017，17（6）：346⁃352.

［32］ VON WOLFF M，MONTAG M，DITTRICH R，et al.Fer⁃tility preservation in women⁃A practical guide to preservation techniques and therapeutic strategies in breastcancer，Hodgkin′s lymphoma and borderline ovarian tu⁃mours by the fertility preservation network Ferti⁃PROTEKT［J］.Arch Gynecol Obst，2011，284（5）：427⁃435.

［33］ MUNSTER P N，MOORE A P，ISMAIL⁃KHAN R，et al.Ran⁃domized trial using gonadotropin⁃releasing hormone agonist tripto⁃relin for the preservation of ovarian function during（neo）adjuvant chemotherapy for breast cancer［J］.J Clin On⁃col，2012，30（4）：533⁃538.

［34］ DEL MASTRO L，BONI L，MICHELOTTI A，et al.Effect of the gonadotropin⁃releasing hormone analogue triptorelin on the occurrence of chemotherapy⁃induced early menopause in pre⁃menopausal women with breast cancer：a randomized trial［J］.JAMA，2011，306（7）：269⁃276.

［35］ TURNER N H，PARTRIDGE A，SANNA G，et al.Utility of gonadotropin ⁃releasing hormone agonists for fertility preserva⁃tion in young breast cancer patients：the benefit remains uncer⁃tain［J］.Ann Oncol，2013，24（10）：2224⁃2235.

［36］ CASPER R，HAAS J，HSIEH T B，et al.Recent advances in in vitro fertilization［J］.Fertil Res，2017，6（5）：1616⁃1624.

［37］ VON WOLFF M，STUTE P.Judging the fertility protective ef⁃fect of GnRH agonists in chemotherapy—It is a matter of per⁃spective［J］.Front Endocrinol，2017，8（5）：69⁃78.

［38］ MOORE H C，UNGER J M，PHILLIPS K A，et al.Goserelin for ovarian protection during breast⁃cancer adjuvant chemothera⁃py［J］.N Engl J Med，2015，37（2）：923⁃932.

［39］ DEL MASTRO L，CEPPI M，POGGIO F，et al.Gonadotropin⁃releasing hormone analogues for the prevention of chemotherapy⁃induced premature ovarian failure in cancer women：systematic review and meta⁃analysis of randomized trials［J］.Cancer Treat Rev，2014，40（2）：675⁃683.

［40］ GOLDRAT O，KROMAN N，PECCATORI F A，et al.Pregnan⁃cy following breast cancer using assisted reproduction and its ef⁃fect on long⁃term outcome.［J］.Eur J Cancer，2015，51（3）：1490⁃1496.

［41］ BAYSAL O，BASTINGS L，BEERENDONK C C，et al.Deci⁃sion⁃making in female fertility preservation is balancing the ex⁃pected burden of fertility preservation treatment and the wish to conceive［J］.Hum Reprod，2015，30（4）：1625⁃1634.

［42］ LETOURNEAU J M，EBBEL E E，KATZ P P，et al.Pretreat⁃ment fertility counseling and fertility preservation improve quali⁃ty of life in reproductive age women with cancer［J］.Cancer，2012，118（6）：1710⁃1717.

［43］ LETOURNEAU J M，EBBEL E E，KATZ P P，et al.Acute ovarian failure underestimates age⁃specific reproductive impair⁃ment for young women undergoing chemotherapy for cancer［J］.Cancer，2012，118（4）：1933⁃1939.

［44］ MATTEO L，CHIARA D，GIULIA V，et al.Pharmacotherapy to protect ovarian function and fertility during cancer treatment［J］.Expert Opin Pharmacother，2017，18（8）：739⁃742.

［45］ LEONARD R，ADAMSON D，BERTELLI G，et al.GnRH ago⁃nist for protection against ovarian toxicity during chemotherapy for early breast cancer：the Anglo Celtic Group OPTION trial［J］.Ann Oncol，2017，47（3）：723⁃731.