雌孕激素及其受体与甲状腺疾病关系的研究进展

孙世怡，胡玉萍，田济铭，刘靖芳

(1.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.兰州大学第一医院 内分泌科，甘肃 兰州 730000)

甲状腺疾病是内分泌系统常见疾病之一，甲状腺疾病的发病率逐年升高，女性高发，30～50岁为高峰期，这可能与女性性激素存在一定相关性。本文主要综述雌孕激素及其受体与自身免疫性甲状腺炎、甲亢和甲状腺癌之间的关系，为这3种疾病的诊断、治疗、预防和预后评估提供新的理论方向。

1 雌激素与自身免疫性甲状腺炎(autoimmune thyroiditis,AIT)的关系

AIT是临床常见的自身免疫性疾病，该病的发病率逐年增高，在人群中约为2%，女性患病率比男性高，并在中青年女性中呈发病高峰。大量研究证实了AIT与雌激素之间的相关性，而孕激素相关研究较少。

1.1 雌激素在AIT发生发展中的作用

雌孕激素属于类固醇激素，主要是通过相应受体介导的两种途径发挥作用。(1)雌孕激素与核内雌激素受体(estrogen receptors,ER)和孕激素受体(progesterone receptors,PR) 结合形成二聚体，通过经典的基因途径也就是结合各自下游靶基因的反应元件，调控基因表达来发挥相应作用；(2)雌孕激素与胞膜上的ER、PR和蛋白质结合后通过非基因途径即各种信号转导通路发挥不同功能[1]。ER受体有3类，胞内受体ERα、ERβ和跨膜受体G蛋白耦联受体30，其中ERβ又包含ERβ1～ERβ6；PR包括PR-A和PR-B。不同受体有不同的功能，在疾病中发挥其独特作用。

研究发现AIT患者甲状腺细胞上的ER表达阳性率比正常对照组高[2]。此外，郭小芹[3]对切除与未切除双侧卵巢的AIT大鼠进行比较，发现卵巢切除组血清中雌二醇(estradio,E2)、甲状腺组织中干扰素γ(interferon-gamma,IFN-γ)mRNA水平和甲状腺的炎性细胞浸润程度均比对照组低，表明雌激素可能会诱发甲状腺炎症反应。

AIT患者的甲状腺实质和间质中都有T细胞，包括辅助性T细胞(Th1、Th2、Th17)、调节性T细胞(Treg)、自然杀伤细胞(NK)，这些细胞的数量或功能异常导致AIT。AIT患者的甲状腺组织中主要是Th1细胞[4]，Th1细胞介导细胞免疫分泌INF-γ和IL-2，增强NK细胞的毒性，破坏甲状腺滤泡细胞。Zaletel K等[5]认为Th1细胞因子通过补体介导的细胞毒作用是导致AIT的主要原因。Th2细胞因子主要介导体液免疫，促进免疫球蛋白的产生，增加抗甲状腺抗体量，引发甲状腺炎症反应。研究发现妊娠期高水平雌激素使得Th2细胞因子处于优势，AIT症状缓解，分娩后生理水平的雌激素使得Th1细胞因子处于优势，AIT症状加重[6]。雌激素通过ERβ引起Th17或Treg细胞功能失衡和诱导FasL系统杀伤T细胞[7]。

多种抗甲状腺抗体，特别是甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)和TSH-刺激阻断抗体(TSBAb)对AIT发生发展尤为重要。研究发现雌激素不仅使得Th2细胞因子过度刺激B细胞而产生大量分泌上述抗体的浆细胞，而且会导致活化B细胞凋亡减少。由此可见，雌激素参与AIT的发生发展。

1.2 临床应用

AIT患者目前多采用对症治疗，尚无针对病因的治疗方法。香豆雌酚属于香豆素类植物雌激素，在豆芽、苜蓿类和中草药如葛根等植物中存在。研究显示低剂量香豆雌酚可以抑制Th1细胞因子和甲状腺自身抗体的产生；摄入富含香豆雌酚的食物或中草药可能有助于缓解AIT[6]。这可能是因为低浓度香豆雌酚能够竞争性地和ER尤其是ERβ结合起到抗雌激素作用[8]。大剂量雌激素是否能减轻炎性反应改善AIT患者的症状，以及长期摄入香豆雌酚是否对AIT有预防作用仍待进一步探究。

2 雌孕激素与甲亢的关系

甲亢是最常见的甲状腺疾病之一。Graves病(Grave’s Disease,GD)占甲亢的90%，由自身免疫紊乱引起。据上文所述，雌激素引起的自身免疫紊乱可诱发AIT，那么雌激素或许也参与了GD的发生发展。此外，有研究者发现孕激素与甲亢之间也有一定联系。

2.1 雌孕激素在甲亢发生发展中的作用

Chailurkit L等[9]发现雌激素可以升高TRAb水平引发男性甲状腺的自身免疫反应。石德亮[10]在用甲巯咪唑治疗GD患者时发现，随着症状的缓解和甲状腺激素水平的降低，血清中的雌激素也随之降低。研究发现甲亢组织较正常甲状腺组织存在更多的ERβ且内分泌功能旺盛的女性表达量最高，提示雌激素可能会通过ERβ参与甲亢的发生、发展。

Kocjan等[11]对GD患者进行检测发现Th1细胞因子减少而Th2细胞因子增多，说明GD的发生主要是由Th2细胞介导体液免疫产生大量TSAb引起；但有的学者认为Th1/Th2细胞因子平衡偏向Th1才是导致GD的主要原因。总的来说，雌激素可以引起Th1/Th2细胞因子平衡偏移引起GD。研究发现特异性免疫可以被低水平雌激素增强，高水平雌激素抑制，孕激素也有类似的现象。有报道称甲亢组织中也有PR的表达。Leatherland等[12]发现切除黄体的袋鼠会出现TT4，FT4水平明显降低，14天后给予黄体酮又出现FT3的显著升高，可以看出孕激素可能会导致有活性的甲状腺激素增多引起甲亢。

2.2 临床应用

甲亢治疗仍然是内分泌科的一个难题。我们希望找到合适的药物可以安全且有效的治愈甲亢。雌激素与甲亢的关系尚未完全清楚，对于病变甲状腺组织中ER表达阳性的甲亢患者使用高剂量的雌激素抑制免疫反应是否会为甲亢的治疗带来福音以及抗孕激素药物能否用于治疗PR阳性的甲亢仍需深入探究。

3 雌孕激素与甲状腺癌的关系

越来越多的研究发现雌孕激素及其受体与甲状腺癌的发生发展有密切关系。有的受体对甲状腺癌有促进作用而有的受体则表现为抑制效应，因此通过对相关受体的研究可为甲状腺癌的预防和治疗提供新的方案。另外通过对良恶性甲状腺疾病中不同受体表达阳性率的测定，有助于良恶性甲状腺疾病的诊断和鉴别诊断。

3.1 雌孕激素在甲状腺癌发生发展中的作用

Zane M等[13]发现雌激素可以促进剂量依赖性甲状腺癌细胞增殖、转移；另外，雌激素对甲状腺乳头状腺癌(Papillary Thyroid Carcinoma，PTC)的生物学效应和介导通路存在性别差异。Ki-67蛋白参与细胞的有丝分裂，突变型P53蛋白会导致细胞恶变，血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF) 可促进肿瘤血管生成；雌激素通过ERα增加Ki-67蛋白、突变型P53蛋白和VEGF的表达促进PTC的发生发展，ERβ1则发挥相反作用[14]。研究发现E2作用于ERα可增加人三叶草因子1(trefoil factor family 1，TFF1)和热休克蛋白 27(heat shock protein，Hsp27)的表达量，TFF1和Hsp27可促进PTC的增殖与转移[15-16]。雌激素通过ERα提高人端粒酶逆转录酶表达量[17]，该酶可调节端粒酶的活性激发肿瘤细胞的无限复制能力。雌激素作用于ERα增加了B淋巴细胞瘤-2蛋白 (B-cell lymphoma-2，Bcl-2)和磷酸化细胞外信号调节蛋白激酶(phosphorylated extracellular signal regulated kinase，pERK1/2)的表达量，协助甲状腺癌细胞增殖和生长；ERβ则降低Bcl-2和pERK1/2表达水平，增强Bax的表达对甲状腺癌细胞产生抑制作用。研究发现ERβ2比ERβ1对甲状腺细胞有更好的保护作用；ERβ2表达减少可能会使得甲状腺细胞更容易受到女性激素的刺激，促进甲状腺细胞的增殖甚至癌变，从而对甲状腺癌起到推动作用。

分化型甲状腺癌中有PR表达，有报道称孕激素通过PR可上调钠碘转运体、TG、TPO和Ki-67蛋白表达量促进甲状腺细胞的增殖[18-19]。据此推测孕激素可能会通过上述途径促进甲状腺癌细胞增殖。

3.2 临床应用

3.2.1 诊断：有学者发现PTC中ERα和PR的阳性表达率明显高于滤泡状腺瘤、结节性甲状腺肿和正常甲状腺组织，ERα在未分化型甲癌中几乎没有检测到[20]。有报道称ERβ1和ERβ2在正常甲状腺、甲状腺腺瘤和甲状腺癌组织中的表达量依次降低，以ERβ2更为显著。但血清中雌孕激素水平与其受体的阳性表达率并无相关性，因此不能单纯依靠血清中雌、孕激素水平来诊断甲状腺癌[21]。对于难以鉴别良恶性的甲状腺标本测定ERα、ERβ1和ERβ2水平或许对鉴别诊断有一定帮助。

3.2.2 预防和治疗：甲状腺癌目前的治疗主要是手术、术后I131清除转移或残余甲状腺组织和TSH抑制治疗。对于难治性甲状腺癌可考虑靶向治疗。主要包括抗雌激素药物，ER、PR拮抗剂和雌激素合成抑制剂。

十字花科蔬菜含有吲哚-3-乙醇(I3C)。I3C可诱导细胞凋亡，抑制DNA-致癌复合物和自由基产生以及降低肿瘤的侵袭性和血管生成能力，刺激雌二醇的2-羟基化。I3C在低pH的条件下转化成稳定的二聚体3,3’-二吲哚基甲烷(3,3’-Diindolylmethane,DIM)。DIM有抗雌激素作用，它可以干扰雌激素与ERα结合，改变雌激素代谢，抑制雌激素诱导的基质金属蛋白酶分泌和VEGF表达，降低甲状腺癌的增殖、迁移和侵袭力[22]。

研究者们发现他莫昔芬和全反式维甲酸小剂量联合使用在抑制ER阳性甲状腺癌细胞的增殖、侵袭力和诱导癌细胞凋亡方面有较好的协同作用。其他ER拮抗剂，如氟维司群可以抑制雌激素引起的VEGF高表达使得癌细胞缺血坏死[23]。PR拮抗剂米非司琼可以抑制甲状腺癌细胞的增殖[19]。

有文献称7-(O)-羧甲基大豆黄酮的N-t-叔丁氧羰基-己二胺衍生物(N-t-boc-hexylenediamine derivative of 7-(O)-carboxymethyl daidzein，cD-tboc)通过ERβ受体可以抑制甲状腺各种癌细胞的增殖[22]。雌激素合成抑制剂氨鲁米特使绝经后妇女体内几乎没有雌激素产生，主要用于乳腺癌的治疗，对甲状腺癌是否具有很好的治疗作用仍待探讨[24]。

3.2.3 预后：甲状腺癌的分化程度与ERα的阳性表达率呈正相关。学者们发现ERα和PR高表达的甲状腺癌更容易出现局部淋巴结转移[25-26]。有报道称PTC的转移性、浸润性和TNM分期与ERβ2的表达量呈负相关，与ERβ1无关。Vannucchi等[25]指出甲状腺肿瘤体积越大则PR和ERα表达量越高。研究发现癌组织侵袭甲状腺包膜的标本有PR高表达现象。有文献称ERα表达水平与T1和T2期甲状腺癌的侵袭性呈正相关，ERβ则相反[27]；这两种受体与T3和T4期甲状腺癌的侵袭性无关。因此，ERα、ERβ2和PR可能会为预后评估带来一定帮助。

4 展 望

综上所述，甲状腺疾病在女性中高发的原因和女性性激素及其受体有关。ERβ在AIT和甲亢中起促进作用，在甲状腺癌中发挥抑制效应；ERα则促进甲状腺癌的发生发展。孕激素及PR的相关研究较少。通过探讨雌孕激素及其受体对AIT、甲亢和甲状腺癌发生发展的影响机制为雌孕激素和相应受体及其拮抗剂的临床应用提供了理论依据。在诊断方面，检测受体水平在理论上虽然可以提高甲状腺癌诊断的准确性，但在临床实际工作中还要考虑多方面因素的影响。在治疗方面，如何选择雌孕激素或抗雌孕激素药物，以及具体使用剂量对甲状腺疾病既能达到很好的疗效又具有相对较高的安全性仍需要大量的实验去探索。