基于多状态Markov模型对男性血尿酸水平变化的预测研究

王云锋，文静，杨昆，陶丽新，郭秀花，杨兴华*

(1.首都医科大学公共卫生学院，北京　100069；2.临床流行病学北京市重点实室，北京　100069)

尿酸是机体嘌呤代谢的终产物，随着生活水平的提高和生活方式的改变，人们血尿酸(serum uric acid，SUA)水平呈增高趋势，高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)患病率也在逐年升高[1]。有Meta分析显示我国HUA患病率男性达到21.6%，女性为8.6%，男性患病率显著高于女性[2]；男性在20岁以后患病率就开始升高，30岁左右达到患病率高峰，呈现年轻化趋势[3]。有研究显示，SUA水平升高可引起血管内皮损伤、微血管病变和睾酮水平改变，从而导致男性阴茎勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)。SUA是ED的生物标志物之一，SUA水平每升高60 μmol/L，ED发病风险升高31%[4-5]。此外，HUA不仅是痛风发作的最重要的生化基础和直接的病因，SUA水平升高还与高血压、血脂异常、糖尿病发病等关系密切，是代谢综合征、慢性肾病、心血管疾病、脑卒中等疾病的独立危险因素[5-7]。目前，我国男性HUA定义为SUA>420 μmol/L，《无症状高尿酸血症诊治建议中国专家共识》[8]指出SUA水平低于540 μmol/L的HUA患者，前期可以先进行生活指导来降低尿酸水平。

多状态Markov模型是处理重复测量数据的有效工具，可以考虑到疾病多个状态间的转移情况，包括状态间的相互转移、转移概率、影响因素、以及转移的时间信息等，可以对疾病的随机动态过程进行研究，已被不少研究者用在对疾病特别是慢性病的不同状态间的转归的研究中[9-11]。

本研究基于北京小汤山医院2012～2016年收集的5年纵向数据，将SUA水平划分为三个等级(状态)：SUA正常(<420 μmol/L)、HAU1(420 μmol/L≤SUA<540 μmol/L)、HUA2(SUA≥540 μmol/L)，采用多状态Markov模型分析男性SUA水平各状态间转归情况，为SUA水平的预测及HUA的防治提供参考。

对象与方法

一、研究对象

选择北京小汤山医院2012～2016年的男性体检者为研究对象。

纳入标准：年龄≥18岁；同意参与项目研究，并签署知情同意书，配合填写调查问卷、体格检查、抽血检测血液指标；在2012～2016年至少有两次体检记录。

排除标准：2012～2016年内只有一次体检记录者；患有心脑血管疾病如冠心病、脑卒中，肾脏疾病等疾病的体检者。

二、研究方法与内容

1.调查内容：调查内容包括问卷调查、体格检查和血液指标测量；调查问卷包括年龄、教育程度、吸烟、饮酒、饮食、锻炼等信息；测量身高、体重、血压；早晨空腹采集静脉血检测SUA、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、总胆固醇等指标。

锻炼程度分为轻、中、重度；饮食结构分为素食为主、荤素搭配、肉食为主，由被调查者根据个人情况主观填写；饮酒定义为饮酒频率≥1次/月；吸烟定义为：吸烟数量≥1支/d；依据高血压诊断标准：服用降压药，或收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg定义为高血压；24.0 kg/m2≤体重指数(BMI)<28.0 kg/m2定义为超重，BMI≥28.0 kg/m2定义为肥胖。

2.SUA等级状态划分标准及转移结构：依据《心血管疾病合并无症状高尿酸血症诊治建议中国专家共识》[8]将男性SUA<420 μmol/L定义为SUA正常状态，420 μmol/L≤SUA<540 μmol/L定义为HUA1状态，SUA≥540 μmol/L定义为HUA2状态。

正常状态、HUA1、HUA2可能转移结构如图1所示。短时间内，正常状态、HUA1之间可以相互转移，HUA1、HUA2之间可以相互转移。

图1　血尿酸各状态间的转移结构

3.多状态Markov模型介绍：多状态Markov是将疾病的发生划分为几个状态，通过假定疾病各状态之间的转移是一个随机事件序列来模拟疾病转归情况。Markov模型在卫生领域中具有广泛的适用性[12]。

设有N个个体，mi为第i个个体参加观察的次数，在tj和tj+1观察时刻所处的疾病状态分别为r和s。qrs(0)为转移强度矩阵中的每个元素，表示状态r转移到状态s的基线转移强度；z(t)表示状态r到状态s所对应的协变量向量，z(t)可以是随时间不变的协变量，也可以是依时协变量；βm表示协变量所对应的回归系数[13]。多状态Markov模型可表示为：

三、统计学方法

数据整理及初步分析采用SAS 9.4软件。多状态Markov模型建模采用R软件中的msm包；计数资料的表述采用绝对值和率，率的比较采用χ2检验，检验水准为0.05；P<0.05认为差异有统计学意义。

结　　果

一、基线情况

本研究基线共纳入7 730人，其中SUA正常者5 812人、HUA患者1 918人，患病率为24.81%，包括HUA1状态1 676人(21.68%)、HUA2状态242人(3.13%)。基线人群平均年龄为(44.73±13.53)岁，随访时间中位数为3年。共产生观测记录28 072人次。

表1显示了年龄、教育、生活方式等不同变量分层下，基线SUA正常状态、HUA1状态、HUA2状态的人数及患病率；单因素分析结果显示：年龄、教育程度、饮酒、饮食、体质指数、高血压、血脂异常均与SUA水平状态分布有关(均为P<0.05)。

二、SUA水平不同状态间转移情况

经拟合多状态Markov模型后得到的整个队列人群1年和5年的平均转移概率如表2所示。基线SUA正常状态者，1年内有9.2%的概率进展为HUA，其中平均有8.7%的概率进展为HUA1状态，0.5%的概率进展为HUA2状态；基线HUA1状态患者，1年内平均有25.5%的概率缓解到SUA正常状态，有4.5%的概率进展到HUA2状态；而基线为HUA2状态患者，1年内平均有60.6%的可能继续处在SUA高水平状态，有27.9%下降到HUA1状态，有11.5%恢复正常。图2更为直观地显示了当前处于SUA正常状态和当前处于HUA1状态，若干年后(1～5年)处于其他状态(包括继续保持在本状态)的概率情况，随着时间推移，当前状态转移到其他状态的可能性增大，但增加的幅度在逐渐降低。

三、SUA水平不同状态间转移过程的影响因素

在本研究人群中，年龄的HR为0.88[95%CI(0.84，0.91)]，表明年龄上升是其保护因素，反过来即男性越年轻越容易发生SUA正常状态向HUA1状态的转移；此外教育程度[HR=1.12，95%CI(1.03，1.22)]、饮酒[HR=1.13，95%CI(1.03，1.24)]、超重肥胖[HR=1.24，95%CI(1.15，1.33)]、高血压[HR=1.22，95%CI(1.11，1.36)]、血脂异常[HR=1.33，95%CI(1.21，1.47)]均是SUA正常进展到HUA1的危险因素；肉食为主的饮食模式是HUA1状态缓解到SUA正常状态的不利因素[HR=0.88，95%CI(0.80，0.97)]；血脂异常[HR=1.34，95%CI(1.07，1.68)]同时还是HUA进展恶化的危险因素(表3)。

表1　纳入研究对象基线情况[n(%)]

表2　SUA多状态间转移概率矩阵

图2　当前不同SUA状态者的转移概率

协变量HR(95%CI)转移过程1转移过程2转移过程3转移过程4年龄0 88(0 84，0 91)∗1 04(0 99，1 08)0 94(0 85，1 03)1 02(0 93，1 12)教育程度1 12(1 03，1 22)∗0 95(0 86，1 04)1 13(0 93，1 38)1 20(0 98，1 47)吸烟1 08(0 97，1 20)0 92(0 82，1 03)0 72(0 37，1 37)1 08(0 61，1 90)饮酒1 13(1 03，1 24)∗1 01(0 91，1 12)0 98(0 79，1 23)1 17(0 93，1 48)饮食0 91(0 83，1 01)0 88(0 80，0 97)∗0 98(0 80，1 21)0 91(0 74，1 12)锻炼0 94(0 88，1 01)1 00(0 93，1 08)0 98(0 84，1 16)0 97(0 82，1 16)BMI1 24(1 15，1 33)∗0 90(0 84，0 98)∗1 12(0 94，1 33)0 92(0 77，1 11)高血压1 22(1 11，1 36)∗0 96(0 86，1 07)1 17(0 93，1 46)0 91(0 71，1 16)血脂异常1 33(1 21，1 47)∗0 84(0 76，0 93)∗1 34(1 07，1 68)∗0 85(0 67，1 07)

注：转移过程1为SUA正常状态转移到HUA1状态，转移过程2为HUA1状态恢复到SUA正常状态，转移过程3为HUA1状态转移到HUA2状态，转移过程4为HUA2状态缓解到HUA1状态；*P<0.05

讨　　论

男性HUA患病率显著高于女性、且发病有年轻化的趋势，SUA水平升高会给机体带来诸多危害，尿酸水平升高可以阻碍和抑制一氧化氮(nitric oxide，NO)合成、引起内皮细胞功能不全、导致动脉弹性下降、介导血管重构等机体生理生化改变[14]。ED是男科常见疾病，在男性不育者中发生率较高[15]，而NO是阴茎勃起的关键介质，SUA水平升高引起NO减少，导致ED；另外高水平的SUA可以直接抑制海绵体平滑肌舒张功能，导致其收缩功能失调，导致ED[4-5]。男性HUA除了导致男性ED外，还与性腺机能减退、性功能紊乱有关，SUA升高与血清总睾酮水平、性激素结合球蛋白水平、黄体生成素水平下降有关[16]。控制SUA水平，不仅可以降低心脑血管疾病的患病率和改善疾病预后，也将使得ED患者和部分男性生殖障碍患者潜在受益[17]。

研究表明，许多慢性病呈现多状态、多阶段进程的特点，一些影响因素会随着时间和疾病状态的改变而改变，具有依时的特点。Markov模型已广泛应用于我国卫生领域，许多研究者引入Markov模型对传染病的发病趋势、恶性肿瘤病死率情况等进行建模预测，模型可以较好揭示疾病在不同状态间的转归情况[9-13，18]。针对SUA水平变化和HUA发生发展过程在相对较长一段时间内具有时间连续性的特点，利用多状态Markov模型处理SUA水平多状态资料可以较为直观地了解其变化的动态过程。

本研究对医院体检人群五年纵向队列数据运用多状态Markov模型建模，揭示了SUA正常状态、SUA轻中度升高状态(HUA1)以及SUA高水平状态(HUA2)之间的转归情况，并且探究了影响转归过程的影响因素。

在本研究中基线为SUA正常者转移到HUA1和HUA2状态的概率，基本等同于HUA的发病密度，而HUA1和HUA2向SUA正常状态转化的概率等同于HUA的控制率和好转率。控制或者缓解的措施可以包括控制饮食、改善生活方式、控制体重、血压、血脂，或进行药物治疗等。本研究显示，HUA1水平状态的患者5年内有62.7%恢复到了SUA正常状态，31.7%依然停留在SUA轻中度升高状态(HUA1)，也有5.6%的患者，SUA水平继续升高到SUA高水平状态(HUA2)。

因此，HUA高危人群或患者应该加强对饮食、饮酒的控制，改善生活行为习惯，同时控制体重、血压、血脂，防止SUA水平继续升高，以降低HUA的发病率，或增大HUA的好转率。

致谢：感谢北京小汤山医院相关工作人员为本次研究数据收集所做的工作和努力。

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