线粒体与新陈代谢和细胞死亡

张笑弈 , 马 龙

(1. 武外英中(培训)学校，湖北 武汉 430015;2. 武汉大学 化学与分子科学学院，湖北 武汉 430072)

线粒体是广泛存在于真核细胞中的细胞器，一般呈线状，也有粒状或短线状，大小约为0.5～2 μm。现在公认的线粒体基本结构是内外双层膜结构，外膜平展包围整个细胞器，内膜向内折叠延伸形成嵴，内外膜之间形成膜间腔。这两层膜的结构与细胞膜类似，都是由磷脂双分子层和镶嵌在其上的蛋白质、糖类等组成。线粒体外膜厚度约为6～7 nm，外膜含有孔蛋白，通透性较高，可以允许水以及一些蛋白通过。线粒体内膜包裹着线粒体基质，基质中含有与代谢相关的酶以及内膜蛋白基因组合翻译过程中所需的RNA。由于内膜基本不具有通透性，因此能够承担复杂的生物化学反应[1]。线粒体参与细胞内许多大分子生物合成，例如核苷酸、脂质、亚铁血红素和Fe-S簇等。很多研究报道了线粒体参与细胞新陈代谢(合成代谢和分解代谢)，同时为多种细胞生理活动传播调控信号，这些活动包括细胞死亡、Ca2+稳态、基因表达与分化和老化过程(细胞衰老、慢性炎症和年龄依赖干细胞活性)[2]。线粒体是一种高度动态结构的细胞器，在细胞的特异性需要条件下，它的结构和蛋白质组具有高度的细胞表型差异性[3]。

线粒体功能障碍会引发一系列疾病，例如代谢失调、心肌症、神经退行性疾病和癌症[4-6]。综上所述，线粒体在生长发育、代谢、衰老、疾病、死亡以及生物进化等诸多方面发挥重要的作用，线粒体内一部分蛋白参与调控细胞代谢和死亡，而这也是我们后续讨论的主要内容。

1 线粒体新陈代谢

1.1 氧化磷酸化

线粒体参与氧化磷酸化，是细胞内ATP的主要来源，因此也经常被称为细胞的能量工厂。氧化磷酸化是新陈代谢的途径，通过线粒体内膜上嵌入的五个蛋白复合物酶(I：NADH脱氢酶；II：琥珀酸脱氢酶；III：CoQ-细胞色素c还原酶；IV：细胞色素氧化酶；V：F0F1-ATP合酶)协调发生一连串氧化还原反应，这五个蛋白复合物酶被称为电子传递链(ETC)，电子传递链的作用是转运电子，并将营养物质转换为ATP形式的直接能源。在线粒体基质内，三羧酸(TCA)循环过程产生电子载体，包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FADH2)[7]。复合物I(相对分子质量88000)是ETC上第一个也是最大的一个蛋白复合物，包含45个亚单位，其中7 个由线粒体 DNA 编码，其余由核编码基因编码。复合物I或II分别催化电子从供体NADH和FADH2传递到辅酶Q。同时，一些营养物，如脂肪酸、氨基酸和胆碱等，氧化分解后产生的电子也可传递到辅酶Q。辅酶Q将电子传递到复合物III，再由复合物III传递给结合在线粒体内膜外表面的细胞色素c。细胞色素c再将电子传递给复合物IV，最后将电子转移到O2并生成H2O，电子传递的主要过程便完成了[8-9]。在此过程中，质子从线粒体基质中泵出到膜间隙，形成电化学梯度也就是线粒体膜电势(ψ)。复合物V利用膜电势消耗所得的能量(质子驱动力)将ADP磷酸化生成ATP[8]。除了ATP产生，线粒体膜电势还可驱动如线粒体蛋白跨内膜转运等其他过程[10]。

呼吸链酶复合物通常被认为是在膜上自由移动，通过随机碰撞模式，实现电子在给体和受体之间的传递[11]。但越来越多的研究表明复合物在膜上定位是固定状态模式[12]。复合物间相互紧密联系，有助于优化基质通过同时最小化电子滑移和活性氧物质(ROS)的产生。然而，部分电子通过ETC传递时会通过电子漏脱离并引起氧分子还原，产生ROS前体超氧化物阴离子。在ETC上，复合物I和III是ROS的主要产生位点。自由基是任何生物化学过程的基础，当线粒体内ROS产生过多，氧化程度超出抗氧化程度，氧化还原稳态发生失衡，线粒体就会发生氧化应激。而这又会导致线粒体能量代谢失调，细胞凋亡[13-15]。

1.2 TCA循环

三羧酸循环是一个由一系列酶催化化学反应构成的循环系统，是细胞有氧呼吸过程中的重要一环。营养物如脂质、糖类和蛋白质的分解代谢，代谢产物通过TCA循环进入代谢途径，最终产生能量(图1)。而这其中，尤以乙酰辅酶A是能源物质代谢过程的中间枢纽产物。在糖酵解过程中，葡萄糖被氧化为丙酮酸，进入线粒体后，与辅酶A反应，生成乙酰辅酶A。丙酮酸还可直接转化为草酰乙酸，草酰乙酸可以进入TCA循环，也可以进入糖异生途径；在脂肪酸β氧化过程中，长链脂肪酸活化分解为乙酰辅酶A；在谷氨酰胺分解过程中，氨基酸谷氨酰胺降解为α-酮戊二酸，随后进入TCA循环[16]。糖、脂肪、蛋白质三大营养物质通过乙酰辅酶A汇聚成一条共同的代谢通路--三羧酸循环和氧化磷酸化，经过这条通路彻底氧化，生成二氧化碳和水，释放能量用以ATP的合成。

线粒体不仅是新陈代谢的主要代谢中心，还是细胞内生物合成所需代谢物的重要来源。TCA循环其中间物可脱离循环，用作生物合成一系列大分子，如脂质、糖类、蛋白、氨基酸和核苷酸等。例如：线粒体柠檬酸合酶结合乙酰辅酶A(C2单位)和草酰乙酸(C4单位)生成柠檬酸(C6单位)，柠檬酸脱离线粒体，可继续参与生物合成大分子。三羧酸循环回补过程可以不断补充中间体，用以维持TCA循环[16]。因此，线粒体可以调控细胞水平的氨基酸和多种酶包括DNA修饰酶(如组蛋白去乙酰化酶)。线粒体其他关键代谢功能，还包括金属离子代谢、酮合成、脂肪合成，类固醇合成，糖质新生和铵解毒(尿素循环)[5,17]。

2 线粒体非新陈代谢功能

作为生物能量和生物合成的细胞器，线粒体同时参与细胞增殖、分化及压力响应等多个细胞过程。随着周围环境改变，线粒体可以传递信号，满足细胞生物合成/能量所需。线粒体通过多种机制，如改变内膜膜电势并释放特定因子和代谢产物(TCA产物、细胞色素c、Ca和ROS)，与周围环境不断交流[18]。尽管过量ROS会引起细胞氧化应激，但微量ROS可作为线粒体维持细胞内生理功能的信号传递分子[19]。

线粒体外膜通过与内质网、液泡和过氧化物酶体偶联作用，可作为脂质和离子交换的信号传递平台[20]。有研究表明，除了脂质和离子交换，接触位点同样用来形成特定区域，协调线粒体动力学(运动、分裂、融合)，以此确保接触者间的信号传递和功能协调[21](图1)。

图1 线粒体是一种参与生物能量、生物合成和信号传递的细胞器[17]Fig.1 Mitochondria, as a bioenergetic,biosynthetic and signaling organelle

细胞中线粒体的功能大同小异，但在不同物种、组织间，它的形状、连通性和嵴形态却不尽相同[22]。验证线粒体结构和动力学改变的最佳方法之一，便是营养物质利用率实验。当营养物水平较低/斋戒时，线粒体内膜会大幅重建，这种内膜变化不只是单一随机的解折叠或是重折叠，而是线粒体对多种状态的响应过程。反过来，当营养物水平较高时，线粒体会维持在碎片化的状态，而当饥饿时，线粒体又会相互连接或融合。线粒体是高度动态的细胞器，其网络结构由分裂和融合过程控制。在正常状态下，分裂和融合过程动态平衡，以维持整体线粒体数量和形态。线粒体融合由线粒体融合蛋白(Mfn1/2)、视神经萎缩1(Opa1)调控；线粒体分裂蛋白(Fis1)、线粒体分裂因子(Mff)和动力相关蛋白(Drp1)是线粒体分裂的重要执行分子[23-26]。线粒体分裂对细胞分裂后确保足够数量线粒体传递到分裂子细胞中，非常重要。另外，线粒体分裂对线粒体移动和将受损线粒体隔离来维持线粒体网络的功能，也非常重要。线粒体在片段化和融合化状态下，可通过线粒体自噬，将受损线粒体重组或处理掉。线粒体融合常伴随葡萄糖氧化速率增加、TCA和氧化磷酸化活性上升、ATP水平增大。生物能量的适应，包括重构线粒体结构和改变线粒体内膜拓扑结构，这些被认为是细胞调控优化线粒体功能和应激响应的重要因素。线粒体的融合与分裂更多的是通过维持线粒体形态结构，影响呼吸链复合物的组装，维持氧化磷酸化水平、电子跨膜传递，来达到保持能量的供应的最终目的。线粒体的分裂与融合过程，二者相互依存不断进行，对线粒体结构与功能、线粒体DNA (mtDNA)稳定性、老化和细胞死亡都至关重要[27]。

3 线粒体和细胞死亡

3.1 细胞凋亡

早在1972年，Kerr等人在对坏死肝脏研究时，发现了一种与毒物引起肝死亡不同的死亡现象，并首次提出了细胞凋亡的概念[28]。在电子显微镜下观察，凋亡的细胞体积缩小为圆形小体，细胞质密度增加，胞质细胞器或者细胞核完整，被胞膜包围着。这些圆形小体是由程序性细胞缩合和出芽形成的，最终迅速被周围吞噬细胞吞噬[29]。

细胞凋亡是一个来消除那些不需要的、异常的、有害的以及突变的细胞的过程。凋亡主要包括两种类型，分别是外源性和内源性凋亡。两种途径中线粒体均参与但功能不同(图2)。在外源性凋亡途径中，细胞外的配体结合死亡受体(包括CD95和TNFR1)，产生死亡诱导信号复合体，并激发caspase-8。一旦激活，caspase-8可以引发caspase蛋白酶解级联反应，并激活下游同源酶，最后激活caspase-3引起细胞凋亡[30]。caspase-8主要定位于线粒体，而线粒体刺激并放大了外源性凋亡。内源性凋亡就是线粒体途径，氧化应激、Ca2+过载、DNA突变、内质网应激等信号作用于线粒体时，会改变线粒体膜的通透性，进而释放线粒体基质内的促凋亡因子[30]。

大多数脊椎动物细胞凋亡都是通过线粒体途径，凋亡酶可以被细胞凋亡蛋白酶-9活化酶切割和活化，凋亡蛋白酶-9可被APAF-1与多蛋白化合物结合形成的凋亡体激活[31]。在细胞质中，APAF-1的最初形式是一种单体，它的活化需要细胞色素c和ATP/dATP的存在。细胞色素c主要存在于内膜间隙中，在呼吸链中作为电子穿梭机，它的释放速率可以控制凋亡前体的产生[32]。因此，在内部凋亡途径中，线粒体膜渗透性对酶活性的影响很大。即使在酶没有被激活的情况下，线粒体功能的丧失也能诱导细胞死亡，主要是由于线粒体内一些死亡诱导因子的释放，这些诱导因子包括凋亡诱导因子(AIF)，核酸内切酶G (EndoG)和其它的一些因子[33]，如图2所示。

图2 线粒体膜透化(MMP)使得线粒体内膜间隙中过量促细胞死亡因子蛋白释放到胞液[33]Fig.2 Mitochondrial membrane permeabilization (MMP) leads to the release into the cytosol of a plethora of proteins. Upon MMP,several among these factors contribute to cell death.

3.2 细胞自噬

细胞凋亡需要一些降解酶的活化，从而导致细胞和亚细胞结构的重组，而自噬是一种缓慢的对细胞内物质进行周转的重要过程。自噬与凋亡的关系非常复杂，自噬既不会对细胞死亡有促进作用，也不会使细胞建立防御来抵御外界的攻击[34]。

自噬可以清除细胞质受损的细胞器以及蛋白质的聚合，这样的自噬就可以有效的抑制内含体对折叠错误的蛋白质的吸收。在一些死亡的细胞中，可以清楚的观察到很多自噬空泡，这些细胞被命名为自噬细胞。自噬细胞的死亡过程什么时候进行自我吞噬，什么时候伴随着自我吞噬，这个问题现在仍然是一个世界性的难题。近年来，开展了关于自噬基因导致功能紊乱的研究，这种淘汰式的模型将会很好的解释细胞自噬对生理学以及病理学的重要作用，按照这个说法，自噬基因atg6对抑制内源性肿瘤起着主要作用[35]。

细胞自噬对移除坏死的线粒体也具有重要的作用，只有一小部分的线粒体发生肿胀时，自噬就会主动的移除那些坏死的细胞器，在这种情况下自噬的抑制将会导致细胞通过内源凋亡途径凋亡[36]。

3.3 细胞坏死

细胞的死亡是凋亡还是坏死，部分取决于细胞内储存的能量，凋亡只需要很少的ATP，坏死则需要消耗细胞全部的能量[37]。坏死可以认为是一种意外的细胞死亡，毫无征兆也不需要酶的诱导。坏死细胞最终的表观取决于它所受到的伤害，坏死细胞的最主要的特征就是细胞体积的增大，导致细胞质膜的破裂和细胞器的肿胀。因此，坏死没有特定的生物标记物，除了通过等离子体膜透化作用可以很直观的观察到它的发生，其余的特征都只能通过电子显微镜观察。

通常情况下坏死被认为是有害的，因为它的发生常常会伴随着细胞的死亡，而且这种能力有利于肿瘤细胞的快速成长[38]。更重要的是，当酶的活性被药物抑制剂抑制或者APAF-1这些关键的细胞凋亡蛋白酶活化剂被抑制时，发生凋亡的细胞就会转变成坏死途径死亡[39]。

近年来，TNF诱导细胞死亡的一些分子学研究，揭示了酶活性和蛋白合成对坏死的促进作用[40]。这些研究与最近的KO研究都支持坏死只是细胞死亡的一种意外形式，而不是由细胞的种类决定，坏死的发生需要一些细胞酶的控制，这也就间接地说明坏死是可以调控的[41]。最近一项研究证明了RIP激酶(一种受体作用蛋白，对TNF诱导坏死非常重要)可以直接与腺嘌呤核苷酸移位酶结合，抑制线粒体膜上ATP/ADP的转化，最后导致线粒体功能紊乱和细胞死亡[42]，线粒体功能的变化在一定程度上可以看做是坏死细胞死亡的决定步骤。

3.4 不完全有丝分裂

不完全的有丝分裂死亡代表一类在有丝分裂过程中死亡的细胞，在有丝分裂过程中，死亡细胞的形态与其他经典的死亡是不一样的(主要发生在分裂间期)。有丝分裂障碍的细胞死亡前期会涉及到核聚合和核分裂，这样就会导致细胞周期的缺失和细胞死亡[43]。有丝分裂细胞周期的不可控性，将会导致染色质分裂的异常，最终导致凋亡酶的激活和细胞的死亡，处于有丝分裂的中期和后期的细胞的死亡与凋亡酶-2的活性有关，MMP的发生会伴随着一些死亡因子(如AIF和凋亡酶-9和-3的活化剂细胞色素c)的释放。

如果有丝分裂被抑制了，细胞就会发生不规则的有丝分裂，产生非整倍体的后代细胞[44]，这种机制可认为是一种保证非整倍体化作用的重要机制[43，45]。阻碍性有丝分裂是一个极其复杂的过程，它可以被一些细胞周期中的大量分子控制，如P53、Bcl-2家族蛋白和细胞周期检查点蛋白质，尽管如此，与其他的细胞死亡形式类似，它的最终的产物在一定程度上依赖于MMP。

4 细胞代谢和细胞死亡调控

Bcl-2家族蛋白根据其在调控凋亡过程中的不同作用可分为两大类：一类是抗凋亡蛋白，主要包括Bcl-2、Bcl-w、Mcl-1等；另一类是促凋亡蛋白，主要包括Bax、Bak、Bok等。这其中促凋亡蛋白Bax可以构成跨线粒体外膜的孔，诱导膜通透性转换，导致膜电位坍塌和细胞色素c及凋亡诱导因子的外流，最终导致细胞凋亡[46]。Bax还定位于线粒体潜在的分裂位点，参与线粒体融合分裂，抑制线粒体呼吸作用，降低ATP水平。通过影响线粒体新陈代谢Bax，可进一步影响葡萄糖代谢。当Bax过表达时，上述影响可以颠倒过来[47]。

细胞代谢也可以抑制凋亡，比如Bcl-2蛋白可以在线粒体层面影响细胞代谢。Bcl-2家族蛋白中，促凋亡成员BH3-only 蛋白是启动和调节细胞凋亡的重要成员， Bad 蛋白在肝和胰腺β细胞中用来组装全酶复合物，调控葡萄激酶活性和葡萄糖驱动的线粒体呼吸[48-39]。Puma和Noxa激活均与葡萄糖饥饿相关，在磷酸化过程中，Noxa会抑制糖酵解并增强戊糖磷酸化[50-51]。当抗凋亡蛋白Bcl-xL过表达时，对新陈代谢物水平(柠檬酸和乙酰辅酶A)影响很大[52-53]。AIF主要在线粒体内膜呼吸链上靠近复合物I和III的位置，影响氧化磷酸化[54]。综上所述，Bcl-2家族蛋白在参与细胞代谢和凋亡过程中所起作用比较复杂，代谢抑制可能介导凋亡，可能与凋亡无关，也可以抑制凋亡。

5 总结

长久以来，细胞新陈代谢和细胞死亡被认为是细胞命运的两个重要调节途径。如果代谢途径不足以满足生物合成和生物能量所需，细胞的增殖会阻滞，而细胞持续营养不良最终会凋亡。线粒体在细胞能量产生、调控凋亡信号过程中扮演重要角色。众所周知，凋亡调控因子与细胞代谢紧密相关，通过破坏线粒体完整性和通过调控细胞氧化还原态，调节线粒体生理状态、凋亡调控因子，进而可以广泛影响细胞代谢。另外，凋亡敏感性和代谢改变之间关系紧密。虽然线粒体调控细胞代谢和凋亡，但线粒体并不是唯一路径。通过上述线粒体相关研究有助于更好理解多种疾病的发病机理。基于细胞代谢的多样性和复杂性，线粒体靶向治疗也获得越来越多的关注。

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