系统性红斑狼疮患者胎儿脐动脉血流彩色多普勒超声对早产的监测作用

王晓东 陈冬莹 田媛媛 王竹 冯洁玲 詹雁峰 梁柳琴 詹钟平

1广州中医药大学第一附属医院超声科（广州 510405）；中山大学附属第一医院 2风湿免疫科，3超声科，4妇产科（广州 510080）

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种好发于育龄期女性的慢性系统性自身免疫性疾病，随着诊疗技术的不断提高，SLE患者妊娠生育意愿大大加强，但是妊娠丢失、早产、新生儿低体重、新生儿感染等风险较正常孕妇明显增加［1］。早产是引起新生儿呼吸窘迫综合征和新生儿死亡的重要原因，早产还可以导致脑瘫、智力障碍、失明和失聪等严重的后遗症，这些都给家庭和社会带来严重的负面影响［2］。近年来，已有报道证实胎儿脐动脉血流彩色多普勒超声可用于监测正常妊娠人群的胎儿不良妊娠结局［3-4］，但缺乏在SLE中的研究。本文的创新之处在于系统性研究SLE患者早产的发生情况，并探讨胎儿脐动脉血流彩色多普勒超声这一无创监测手段对指导SLE孕妇分娩时机的作用，将具有重要的公共卫生和临床指导意义。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾性分析2012-2017年于中山大学附属第一医院、广州中医药大学附属第一医院的活胎分娩的SLE合并妊娠患者160例。SLE患者的诊断符合1997年美国风湿病学会（ACR）SLE分类标准［5］。

1.2 收集患者的资料 人口学特征，妊娠母亲实验室检查［包括血常规、尿常规、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗β2GP-1抗体、补体C3和C4、抗核抗体、抗dsDNA抗体、抗SSA、抗SSB抗体］。SLE疾病活动度采用妊娠期系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEPDAI）进行评估，分别于孕早期、孕中期、孕晚期进行病情评估，取SLEPDAI最高值作为该次妊娠的疾病活动度。SLEPDAI＞4定义为孕期疾病活动。

1.3 胎儿脐动脉血流彩色多普勒超声检查 采集妊娠28～34周的胎儿脐动脉血流彩色多普勒超声检查结果。采用GE Voluson E8型彩色多普勒超声诊断仪，二维凸阵探头，频率2～5 MHz。选取游离段脐带长轴切面进行脐动脉血流频谱测定，避免在胎儿呼吸样运动时测量，调节取样门大小，多普勒角度与声束夹角＜30°，测量频谱轮廓清晰的波形。彩超参数S/D为脐动脉收缩期末最大血流速度/舒张期末血流速度；同时记录搏动指数（PI）和阻力指数（RI）。

1.4 定义 早产指≥孕28周至＜孕37周间分娩。早产原因分为自发性早产，未足月胎膜早破早产（preterm premature rupture of membranes，PPROM）以及治疗性早产，后者指因妊娠并发症或合并症而需要提前终止妊娠。活动性狼疮肾炎指尿蛋白增加、血尿、伴低蛋白血症或低补体血症。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行分析处理，计量资料描述用平均数±标准差表示，组间比较计量资料采用t检验。计数资料以例数（n）和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。诊断试验采用描绘受试者运算特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线，同时选择最佳截断点，计算最佳截点时敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值。检验结果均以P＜0.05示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 SLE患者妊娠时平均年龄为（29.7±3.7）岁（20～37岁），共有45例为妊娠期初发SLE，115例为妊娠前确诊SLE。在160例SLE孕妇中，43例为首次妊娠，117例为2次或以上妊娠。93例既往有不良妊娠结局，包括46例妊娠丢失，28例早产，16例胎儿宫内发育迟缓，11例胎儿宫内窘迫。

2.2 早产的发生情况及原因 160例活胎分娩中，76例（47.5%）未出现不良妊娠结局，52例（32.5%）发生早产。14例（26.9%）早产发生在孕34周以前，38例（73.1%）早产发生在孕34周及以后。早产原因依次为治疗性早产（30例）、自发性早产（12例）和PPROM（10例）。治疗性早产的原因分别是SLE中重度活动22例，子痫前期9例，胎儿宫内窘迫4例，前置胎盘2例，胎盘早剥1例，羊水过少1例。在30例治疗性早产的患者中，22例出现上述单一原因，7例出现2种原因，1例合并出现3种原因。

2.3 早产儿结局 SLE早产患者的平均孕周为（34.7±2.8）周（29～36.9周），早产儿平均出生体质量为（2 214.5±687.5）g（800.0～3 200.0 g）。早产儿死亡2例，均为孕周＜34周的早产儿，其中1例为29周早产儿合并室间隔缺损，产后出现重度窒息死亡，另1例为32周早产儿因新生儿肺炎合并呼吸衰竭死亡。

2.4 早产组的临床特征 与未发生胎儿不良妊娠结局的足月产组（以下简称足月产组）相比，发生早产的SLE母亲孕期处于病情活动的比例、活动性狼疮肾炎发生率、血小板减少发生率较高（P＜0.05）。实验室检查方面，早产组患者的抗ds⁃DNA阳性率、抗SSA抗体阳性率、抗心磷脂抗体阳性率、低补体血症发生率均高于足月产组，组间差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.5 胎儿脐动脉血流彩色多普勒超声检查 早产组与足月产组检查孕周接近［（31.4±1.9）周vs.（32.0 ± 1.7）周，P=0.7］。足月产组的PI、RI、S/D均高于早产组，组间差异有统计学意义，见表2。

2.6 胎儿脐动脉血流彩色多普勒超声参数对早产的监测作用 本诊断实验的ROC曲线见图1。PI、RI、S/D三个不同多普勒参数的曲线下方面积均＞0.5，提示胎儿脐动脉血流彩色多普勒超声可监测SLE妊娠患者的早产。通过ROC曲线计算可得到不同参数的最佳截点，在三个参数的最佳截活动是SLE孕妇治疗性早产的主要原因［10］。本研究提示早产儿病死率为3.8%，均发生于孕34周内的早产儿，这表明早产儿死亡与孕周密切相关。本研究中发现早产组的SLE孕妇妊娠期病情活动（包括SLEPDAI、活动性狼疮肾炎、血小板减少）以及免疫学异常（包括抗dsDNA抗体阳性、抗SSA抗体阳性、抗心磷脂抗体阳性、低补体血症）发生率高于足月产组。因此为减少早产的发生，改善SLE点计算出的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值见表3。

表1 SLE合并妊娠患者早产组与足月产组临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical manifestations between SLE pregnancies with and without preterm birth

表2 两组胎儿脐动脉血流彩色多普勒超声参数的比较Tab.2 Comparison of fetal umbilical artery doppler index between SLE pregnancies with and without preterm birth±s

表2 两组胎儿脐动脉血流彩色多普勒超声参数的比较Tab.2 Comparison of fetal umbilical artery doppler index between SLE pregnancies with and without preterm birth±s

参数PI RI S/D早产组（n=52）0.9±0.3 0.7±0.2 2.8±0.6无不良结局组（n=76）0.8±0.2 0.6±0.2 2.5±0.5 P值0.01 0.004 0.001

表3 脐动脉彩色多普勒超声对监测SLE早产的诊断实验Tab.3 Sensitivity，specificity，positive predictive value and negative predictive value of the ultrasound index for prediction preterm birth in SLE%

图1 胎儿脐动脉血流彩色多普勒超声参数的ROC曲线Fig.1 Receiver Operating Characteristic（ROC）curves of umbilical artery Doppler in the prediction of for preterm birth

3 讨论

本研究中SLE合并妊娠的早产发生率为32.5%，与国外报道的SLE妊娠患者的早产发生率接近［6-7］，但明显高于我国健康孕妇的早产发生率（7.0%）［8］，因此应积极关注SLE妊娠患者的早产问题。本研究提示SLE患者早产发生原因与健康孕妇不同。健康孕妇早产发生的首要原因是PPROM，其次为治疗性早产和自发早产［9］，而本研究提示SLE患者早产的首要原因是治疗性早产，其次为自发性早产和PPROM。胎盘缺血性疾病是正常孕妇治疗性早产的主要原因，而狼疮病情妊娠预后，妊娠前应达到病情稳定［11］，妊娠期间应由风湿免疫科和产科医生进行密切监测，一旦出现病情活动情况及时调整治疗方案，尽可能延长孕周。

SLE的病理学基础是血管炎，可引起胎盘血管炎性坏死、血管腔内血栓形成，进而导致胎盘缺血灌注不良，使SLE孕妇早产发生率增加［12］。脐动脉血流变化可以反映血管阻力情况，在正常情况下随胎儿发育，胎盘逐渐增大成熟，胎盘内血管以及母体妊娠子宫血液循环的动脉/静脉逐渐增多、增粗，胎盘外周阻力下降，使脐动脉在舒张期时仍能维持足够的血流以满足胎儿的血供，因此正常妊娠脐动脉血流PI、RI、S/D值随着孕周增大而逐渐降低［13-14］，在临床上若PI、RI、S/D不按规律下降，或反而升高，则提示胎儿发育可能存在异常［15］。本研究结果提示SLE早产组脐动脉血流S/D比值、PI、RI均高于足月产组，因此脐动脉血流彩色多普勒超声是监测SLE妊娠早产发生的重要无创手段。本研究中，脐动脉血流彩色多普勒超声三个参数的特异性高，可达80%以上，临床上应对PI＞1.0或RI＞0.7或S/D＞2.8的患者密切监测，是监测孕晚期胎儿生长状况的有效手段，可用于指导分娩时机。

综上所述，SLE妊娠早产发生率较高。SLE患者妊娠期间疾病活动、血清学异常可增加SLE妊娠发生早产的风险。脐动脉血流多普勒超声检查可作为SLE患者孕晚期的无创监测手段，对指导分娩时机有重要的临床意义。

参考文献

［1］BUNDHUN P K，SOOGUND M Z，HUANG F.Impact of sys⁃temic lupus erythematosus on maternal and fetal outcomes fol⁃lowing pregnancy：a meta⁃analysis of studies published between years 2001⁃2016［J］.J Autoimmun，2017，79：17⁃27.

［2］DORIA A，TINCANI A，LOCKSHIN M.Challenges of lupus pregnancies［J］.Rheumatology，2008，47（S 3）：i9⁃i12.

［3］MAULIK D，MUNDY D，HEITMANN E，et al.Evidence⁃based approach to umbilical artery Doppler fetal surveillance in high ⁃risk pregnancies，an update［J］.Clin Obstet Gynecol，2010，53（4）：869⁃878.

［4］GHOSH G S，GUDMUNDSSON S.Uterine and umbilical artery Doppler are comparable in predicting perinatal outcome of growth⁃restricted fetuses［J］.BJOG，2009，116（3），424⁃430.

［5］HOCHBERG M C.Updating the American College of Rheuma⁃tology revised criteria for the classification of systemic lupus ery⁃thematosus［J］.Arthritis Rheum，1997，40（9）：1725.

［6］MADAZI R，YUKSEL M A，ONCUL M，et al.Obstetric out⁃comes and prognostic factors of lupus pregnancies［J］.Arch Gy⁃necol Obstet，2013，289（1）：49⁃53.

［7］CLARK C A，SPITZER K A，NADLER J N，et al.Preterm de⁃liveries in women with systemic lupus erythematosus［J］.J Rheumatol，2003，30（10）：2127⁃2132.

［8］郭战坤，马京梅，范玲，等.北京地区早产发生现状及早产儿结局的调查分析［J］.中华妇产科杂志，2010，45（2）：99⁃103.

［9］PARKER S E，WERLER M M.Epidemiology of ischemic pla⁃cental disease：a focus on preterm gestations［J］.Semin Perina⁃tol，2014，38（3）：133⁃138.

［10］徐源，张伶姝，刘玢含，等.不同分娩方式对稳定期系统性红斑狼疮患者产后的影响［J］.实用医学杂志，2015，31（8）：1369⁃1370.

［11］詹钟平，詹雁峰，杨颖，等.系统性红斑狼疮患者计划妊娠对母婴结局影响的临床研究［J］.中华医学杂志，2017，97（35）：2757⁃2761.

［12］林建华，梁阿娟，林其德，等.正常妊娠和妊娠期高血压疾病孕妇子宫动脉及其胎儿脐动脉血流动态变化规律的多中心研究［J］.中华妇产科杂志，2010，45（8）：583⁃587.

［13］ALFIREVIC Z，STAMPALIJA T，MEDLEY N.Fetal and um⁃bilical Doppler ultrasound in normal pregnancy［J］.Cochrane Database Syst Rev，2015，15（4）：CD001450.

［14］MULCAHY C，MCAULIFFE F M，BREATHNACH F et al.Umbilical and fetal middle cerebral artery Doppler reference ranges in a twin population followed longitudinally from 24 to 38 weeks′gestation［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2014，44（4）：461⁃467.

［15］李玲，钟梅.多指标联合应用预测围产儿结局［J］.实用医学杂志，2014，30（10）：1604⁃1606.