血清成纤维细胞生长因子21水平与冠心病的病例对照研究

刘雯辉 刘韵 张喆 何建新 张园 邱健南方医科大学研究生（广州5055）；深圳孙逸仙心血管医院（广东深圳 5800）；广州军区广州总医院（广州 5000）

成纤维细胞生长因子⁃21（fibroblast growth factor⁃21，FGF⁃21）由 TETSUYA 等［1］在小鼠胚胎中首次发现，被认为是肝脏、脂肪组织分泌的一种内源性调节代谢因子。随后，KHARITONENKOV等［2］第一次在糖尿病小鼠模型中证实，重组的人FGF21可降低循环血液中葡萄糖及脂质水平。此外，生理水平的FGF⁃21具有预防动脉硬化斑块形成，同时使心肌免受心肌梗死、缺血再灌注损伤等心血管保护效应［3］。另一方面，由于FGF⁃21抵抗等代谢紊乱因素，高FGF⁃21水平不仅预示着2型糖尿病的发生、发展，同时被证实在独立于心血管疾病传统危险因素的基础上，密切相关于颈动脉粥样硬化［4-5］。近期，LEE等［6］首次证实，血清FGF⁃21水平是冠心病发病的独立预测因子，并提出FGF⁃21≥206.22 pg/mL可作为最佳截止点。然而，目前国内关于不同等分位水平的血清FGF⁃21与冠心病相关性的研究仍较少，本次研究的目的是分析中国南方地区成年人血清FGF⁃21不同等分位水平与冠心病的关系。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2013年1月至2015年12月在广州军区广州总医院住院的冠心病患者310例以及体检中心的健康人群310例分为冠心病组和健康对照组，两组的平均年龄分别为（63.1±5.74）岁和（62.4±4.35）岁，冠心病的诊断均符合1999年WHO的冠心病诊断标准［7］，所有参与者均已签署知情同意书。两组患者的基线临床资料见表1。排除标准：（1）其他心脏病因，包括主动脉瓣狭窄或关闭不全，主动脉夹层，急性心包炎，风湿性冠状动脉炎，肥厚性心肌病，梅毒性主动脉瓣关闭不全，心脏神经症；以及非心脏病因（呼吸道、胃肠道、心脏和骨骼肌肉）引起的胸痛；（2）严重的肝肾功能衰竭；（3）既往或新诊断为自身免疫系统疾病及甲状腺疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 临床病史收集 （1）患者一般情况，包括性别、年龄、身高和体质指数（BMI）、血压的测量等；（2）吸烟定义为：近1年平均每天至少吸1支烟，持续至少1年以上；（3）饮酒定义为：近1年平均每日至少饮白酒（酒精含量＞50%）100 mL，持续至少1年以上。

1.2.2 生化指标检测 所有患者取清晨空腹静脉血10 mL，保存在-80℃冰箱。空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖（2PBG）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL⁃C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL⁃C）测定由医学检验科日立自动分析仪7600⁃020（由日本日立生产）完成，血清FGF⁃21水平采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒购自美国R&D SYSTEMS公司，具体操作按说明书进行。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料的比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析相关性。设P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 健康对照组和冠心病组临床观察指标的水平比较 两组受试者的吸烟、饮酒、BMI、腰围、DBP、TG、HDL⁃C、LDL、FPG、2PBG、CRP、FGF21相比，差异均有统计学意义（P＜0.05）；而两组SBP、TC水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 血清FGF21与冠心病的单因素分析 由表2可见，吸烟、饮酒、BMI、腰围、DBP、TG、LDL、FPG、2PBG、CRP、FGF⁃21均为冠心病的危险因素。另外，将血清FGF⁃21水平分为3个分位组，以第一分位为参照组，第二、三分位组的OR值分别为1.72、5.20（P＜ 0.05）。

表1 两组的基线临床资料比较Tab.1 Baseline characteristics of the 620 subjects ±s

表1 两组的基线临床资料比较Tab.1 Baseline characteristics of the 620 subjects ±s

项目年龄男性［例（%）］吸烟［例（%）］饮酒［例（%）］B M I（k g/m 2）腰围（c m）S B P（m m H g）D B P（m m H g）T G（m m o l/L）T C（m m o l/L）H D L C（m m o l/L）L D L（m m o l/L）F P G（m m o l/L）2 P B G（m m o l/L）C R P（m g/L）F G F⁃2 1（p g/m L）6 2.4±4.3 1 2 5（4 0.3）6 0（1 9.3）2 9（9.3）2 3.4 2±3.3 1 7 9±1 2 1 2 2±1 0 7 5±7 1.1 4±0.4 2 4.8 6±0.7 6 1.3 2±0.3 2 2.7 8±1.4 7 4.2 3±1.3 2 9.3 2±2.7 6 1.2 7±0.3 2 1 9 8.8±5 8.9 8 6 3.1±5.7 1 2 5（4 0.3）8 9（2 8.7）6 1（1 9.6）2 4.1 2±3.3 2 9 3±2 5 1 3 0±1 9 7 2±1 1 1.8 1±0.9 8 4.8 3±1.1 2 1.1 2±0.3 0 3.8 4±1.9 0 6.6 7±2.4 3 1 3.8 7±5.4 0 6.7 6±3.4 3 4 3 9.7±2 7.7 8 0.1 2 0 1.0 0 0.0 3 2＜0.0 0 1＜0.0 0 1＜0.0 0 1 0.0 6 6 0.0 0 5＜0.0 0 1 0.5 5 1＜0.0 0 1＜0.0 0 1＜0.0 0 1＜0.0 0 1＜0.0 0 1＜0.0 0 1健康对照组（n=3 1 0）冠心病组（n=3 1 0）P值

表2 血清FGF21与冠心病的单因素分析Tab.2 Univariate analysis between serum FGF21 levels and coronary heart disease

2.3 血清FG⁃F21与冠心病的多因素Logistic分析 以冠心病为因变量，FGF⁃21分组为自变量，进行Logistic回归分析。模型一为校正年龄、性别后，结果显示：以第一分位为参照组，第二、三分位的OR值（95%CI）分别为 1.72（1.08～ 2.76）、17.43（11.2～24.8）；模型二是在模型一的基础上再对吸烟、饮酒、BMI、腰围、TG、LDL、FPG、2PBG、CRP进行校正，以第一分位为参照组，第二、三分位的OR值（95%CI）分别为1.39（0.93 ～ 2.12）、7.21（3.78 ～ 13.67）。

表3 血清FGF⁃21与冠心病的多因素Logistic分析Tab.3 Logistic regression analysis between serum FGF⁃21 levels and coronary heart disease

3 讨论

本研究发现：（1）冠心病患者的血清FGF⁃21水平明显高于健康对照组；（2）FGF⁃21是冠心病的独立危险因素；（3）高分位组（第二、三分位组）的FGF⁃21水平发生冠心病的风险率显著高于低分位组，提示高FGF⁃21水平与冠心病发病密切相关。

生理水平的FGF⁃21具有调节多种代谢的生物学效应［8］。FGF⁃21发挥类胰岛素作用以改善葡萄糖代谢；同时，FGF⁃21可通过抑制固醇调控元件结合蛋白⁃1、减少与脂肪酸及TG合成有关的基因表达、激活解偶联蛋白1与2的表达，增加能量消耗、促进脂肪利用和脂类排泄，从而降低TG水平。然而，相关研究也证实，血清FGF⁃21水平是冠心病的独立危险因素，密切相关于冠心病的疾病进程［6］。在一项纳入100名中国人群的研究中显示，血清FGF⁃21水平独立相关于急性心肌梗死，同时在近期（30 d内）发展为心肌梗死的患者中，FGF⁃21水平显著升高［9］。因此，本实验着重探索FGF⁃21不同等分位水平与冠心病发病率的相关性。

本研究结果显示，冠心病组血清FGF⁃21水平显著高于健康对照组，提示冠心病组血清FGF⁃21水平代偿性升高。进一步分析发现，在严格控制其他危险因素后，FGF⁃21高分位组仍然是冠心病的独立危险因素，同时相比于低分位组，前者发生冠心病的风险率是后者的7.21倍（95%CI：3.78～ 13.67）。出现以上结果的原因可能是：冠心病患者体内FGF⁃21水平升高可能是机体对动脉粥样硬化变的一种生理防御反应，机体依赖于分泌更多的FGF⁃21以减轻异常的代谢性应激。然而FGF⁃21水平持续的增高并没有达到预期的效果，机体可能出现了类似于胰岛素抵抗的FGF⁃21抵抗，这就部分解释了本研究结果中高分位FGF⁃21水平与冠心病高风险率显著相关。事实上，FGF⁃21抵抗在后续的动物学实验中也得到了证实［10］。但是，FGF⁃21抵抗的具体机制仍需进行进一步的探讨。

本研究为一个小样本量的横断面研究，需要大样本量的队列研究来证实本研究的结果；其次，未排除研究对象的疾病史、用药史等混杂因素。

参考文献

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