“神药”格列卫 历经数十年的理性胜利

叶盛

从格列卫的诞生历程可见，新药研发殊为不易。在抗癌创新疗法层出不穷的当下，我们不应忘记，正是这些钻研基础科学的生物学家，以及推动新药问世的研发人员数十年如一日的坚守，才让拯救生命的创新药物成为可能。

对抗癌药物稍有了解的人就会知道，在《我不是药神》中，药丸“格列宁”所“扮演”的必然是抗癌神药——格列卫。它的欧洲商品名为Glivec，美国商品名为Gleevec，实际的药物分子名为伊马替尼（Imatinib）。

格列卫的确称得上是一种“神药”：病人对这种药物的响应率几乎为百分之百;长期服用不会产生耐药性;可以治疗的疾病范围不断扩大。更重要的是，格列卫居然把生存希望不大的癌症变成了吃药就能控制的慢性病。当然了，还有它“神”一样的高昂售价。

让血癌“慢”下来

为什么格列卫会这么神？首先，得介绍一下格列卫主要治疗的这种癌症——慢性粒细胞性白血病（简称CML）。所谓白血病，即是血癌。我们知道，癌细胞是积累了很多基因突变的细胞，能够无限增殖。具体到CML上，病人血液中出现基因突变的细胞是各种粒细胞。

粒细胞是白细胞中的主力，占比最高的中性粒细胞能够占到全部白细胞的40%到70%。中性粒细胞是我们免疫系统负责天然免疫的主力军之一。当你的身体出现损伤时，中性粒细胞可以在一二十分钟之内到达损伤部位，吞噬入侵的病原体等异物。

血细胞主要都是在骨髓中“生产制造”出来的。在CML病人的骨髓中，造血细胞出现了异常，不受控制地生产出了大量的粒细胞。如果事情仅仅是这样，问题还不至于太过严重。但是当这种癌症发展到急变期之后，骨髓内的粒细胞急剧增多，挤压了正常造血细胞的生存空间。要知道，血液中的各种血细胞的寿命都是很有限的，比如红血球的寿命就不到4个月的时间。因此，这些血细胞都需要时常补充再生。那么当CML病人的正常造血细胞减少时，身体必然就会出现各种严重的症状，包括免疫机能的丧失，最终导致病人的死亡。

CML虽然带着一个“慢性”的名头，但绝不是可以掉以轻心的癌症。如果癌症是发生在具体的组织或器官上，手术切除或是有针对性的放化疗通常就能解决问题。但CML却是发生在骨髓中以及血液中，根本无法用上述方式治疗。

在本文的主角“神药”格列卫现世之前，CML唯一有效的治疗方法是风险较高的骨髓移植。格列卫出现之后，有不同的研究机构对服用格列卫的CML病人进行了多年追踪调查，结果只能用“神奇”来形容。

费城染色体

为什么格列卫会有如此强大的药效呢？这就得从CML根源上的致病原因说起。

1950年代末期，位于美国费城的宾夕法尼亚大学医学院的病理学家彼得·诺维尔（Peter Nowell）在研究白血病病人的白细胞时意外发现，细胞核中的染色体形态出现了异常。虽然我们总说性染色体分为X形和Y形，但其实我们另外那22对染色体全都长得像是字母X一样，只不过X的两画之间打开的角度并不大，更像一个没写好的H。而彼得却发现，有些病人白细胞中的染色体打开了一个大大的角度。

为了弄清楚这是怎么回事，彼得找到了同在费城的福克斯·蔡斯癌症中心的一位研究染色体的博士生帮忙。后者进行了大量的观察和研究之后得出结论，这些白血病人的白细胞中出现异常的染色体是第22号染色体，不但X形分开的角度变得异常大，而且染色体本身还变短了。于是，这种异常染色体就用两位发现者所在的城市进行了命名，称为费城染色体。

由于费城染色体的发现，白血病成为了人类历史上第一种找到了遗传异常证据的癌症。但是，费城染色体的成因此时仍然未知。又经过了不同实验室几十年的研究，科学家们才对此有了较为深入的认识。实际上，第22号染色体不是唯一出现异常的染色体，还有一个第9号染色体也发生了异常，只不过是异常是变长了。原来，第9号染色体长臂上的一部分，与第22号染色体长臂上的一部分进行了交换。结果才导致前者变长，后者变短。

糟糕的是，两条染色体上发生交换的断点部位恰巧都在某个基因的内部，在第22号染色体上是BCR基因，而在第9号染色体上是ABL1基因。于是，交换之后，在嵌合的第22号染色体上出现了一个融合基因，也就是由两个基因连在一起形成的基因，其中保留了BCR和ABL1的大部分，因此称为BCR-Abl基因。

而基因都是用来编码蛋白质的，这个BCR-Abl基因就会生产出来一种不存在于正常人细胞中的嵌合蛋白，称为BCR-Abl。由于第9号与第22号染色体发生易位的具体位置并不是固定的，所以不同白血病人白细胞中所带有的BCR-Abl蛋白也不相同。其中分子量为210 kDa（千道尔顿）的那种BCR-Abl蛋白就是引发90%的CML的罪魁祸首。

分子开关

为什么一个BCR-Abl嵌合蛋白就能兴风作浪呢？因为这个嵌合蛋白恰巧是一个开关，一个控制着细胞分裂增殖的开关。

完整的Abl蛋白是一种酪氨酸激酶。所谓激酶，是一种能够在底物蛋白上添加一个磷酸基团的酶，这种过程被称为磷酸化。磷酸基团是个很妙的家伙，它有着强烈的负电性，能够吸引一切带正电的东西。这就好比在你的脚上本来有个磁正极，现在让你用手抓住一块强力磁铁的磁负极，你的手肯定就会一下子被拽到脚边上去了。蛋白质发生磷酸化之后，往往也会发生带正电的部位与磷酸集团相互吸引的情况，于是就會发生显著的形状变化，进而影响到蛋白质的功能。

实际上，在我们的细胞里有很多由激酶组成的链路。激酶甲发生磷酸化之后被激活，就有能力去磷酸化激酶乙了。激酶乙发生磷酸化之后被激活，就有能力去磷酸化激酶丙了。如此辗转，细胞里的信号就能被一直传递下去了。这样的信号通路有一个很形象的名字，称为激酶瀑布（kinasecascade），或者也可以较为无趣地译为激酶级联反应。

当然，也有些激酶不是通过其他激酶来激活的，比如Abl就是这样一个激酶。它的头部有一个形如盖子的区域，结合在自己的酶活中心上面，使得整体处于一种失活状态。Abl需要细胞中的其他蛋白质来打开自己的盖子，才能被激活。这是细胞“开关”Abl活性的调控方式。

然而CML病人细胞内出现了BCR-Abl这种异常的融合蛋白。它的基因融合时，Abl靠后，恰好把具有抑制功能的头部盖子对应的半个基因丢在了第9号染色体上，反而替换上了第22号染色体上无用的半个BCR基因。于是，BCR-Abl中的Abl成为了一种永远处于开启状态的激酶。相应地，带有BCR-Abl的细胞也就处于一种异常的不停分裂增殖的状态，成为了癌细胞。

格列卫的诞生

搞清楚了CML的致病原因，主角格列卫终于快要登场了。

在上个世纪后半叶，癌症几乎就等于是不治之症。有一小部分幸运的病人可以通过手术和放化疗得到基本治愈，但大部分癌症患者就没这么幸运了。对于后者，医生所能做的无非两点：一是为病人减轻痛苦，二是有限地延长病人的生命。不过，当时有一些医生已经不再满足于此了。随着生物学对于细胞的认识逐渐微观到了基因和蛋白质的层次，科学家们已经知道了一部分癌症的确切起因，比如CML，因而可以去寻找更有针对性的治疗方法了，而不再是用普通的化学药物去无差别地杀伤所有细胞。

具有医学和生物学双学位的Brian Druker教授就是这样一位癌症研究者。1988年的时候，他刚刚来到俄勒冈健康与科学大学建立自己的实验室，一位瑞士制药公司Ciba-Geigy的科学家Nicholas Lydon博士找到了他，希望与他合作开发一种有针对性的抗癌化学药物。于是Druker告诉Lydon，最佳的选择就是针对CML这种癌症进行研究，因为它的分子机制在当时已经基本搞清楚了。更重要的是，导致这种癌症的BCR-Abl蛋白是基因异常融合的结果，所以不会出现在正常细胞中。这样一来，针对BCR-Abl开发的药物就不会对正常细胞起作用。

就这样，Druker和Lydon展开了以CML病人细胞中的BCR-Abl蛋白为靶标的合作。很快，Lydon搞到了一个以炎症为治疗目标而构建的小分子库。他们用这个库中的小分子一一进行测试筛选，最终找到了一个编号为STI571的化合物，能够有效杀灭CML病人异常的粒细胞。

此时找到的化合物还不等于药物，而是通常被称为先导化合物。因为这个化合物虽然对目标细胞有杀灭作用，但是难免在进入人体之后发生各种各样的情况。STI571很幸运，经过简单改造之后就进入了动物试验阶段。

在当时的1990年代，人们对于癌症药物的研究是比较绝望的。很多药物在动物试验时的效果都很好，能够有效治愈动物身上的癌症，但是对人类癌症却完全无效。

格列卫的情况却恰恰相反。它在很多种类的动物身上都表现出了一些不良的副作用，特别是对于狗来说，严重的肝脏反应几乎杀死了参与试验的狗。眼看这个项目就要胎死腹中的时候，在猴子身上的试验却取得了成功，才得以让格列卫的故事延续。

然而，就在格列卫即将进入人体临床试验之际，Lydon所在的公司发生了巨大的变动。Lydon也在这场动荡中离开了公司，而合并后的新公司似乎对这个还没有上临床的项目不太感兴趣。

好在，Druker是一个非常有毅力的人，锲而不舍地說服了诺华的CEO，得以让格列卫进入临床阶段。Druker也的确得到了幸运女神的垂青，他们的药物在一期临床试验中表现出了极好的药效，所有参与试验的CML病人对于格列卫百分之百产生了响应。如此高的响应率是此前的抗癌药物研发中未曾有过的奇景。

很快，这种尚在试验之中的“神药”格列卫的名声在CML病人间流传开来。要求加入这项临床试验的请求如同雪片般堆积到了诺华CEO的面前。于是格列卫的第二期、第三期临床试验得以顺利展开。

最终，2001年5月，美国食品药品管理局（FDA）批准格列卫作为一种治疗CML的药物上市销售。此时距离Druker与Lydon首次会面过去了13年，距离诺华向FDA提交药品上市申请过去了两年半。

反响巨大

格列卫的上市销售在社会上引发了巨大的反响。就在它获批的同一月，便登上了美国《时代周刊》的封面，称其为革命性的药物，并被喻为抗癌战争中的新武器。

要知道，格列卫所专门治疗的CML并不是一种高发性的癌症。根据非官方机构2014年的统计，在我国大陆地区，CML的发病率在成年人中不及十万分之一。西方国家的发病率略高一些，但也不超过十万分之二。即便格列卫几乎把这种癌症的死亡率降到了零，但也远远谈不上攻克癌症。那么为什么人们会对它如此重视呢？

首先，作为一种主要治疗CML的抗癌药物，格列卫实在不负“神药”之名。前文已经说过，格列卫能够使CML病人的5年生存率从30%左右，提高到接近正常人群水平的90%，把癌症变成慢性病。另外，格列卫不像其他化疗药物那样会产生耐药性。也就是说，癌细胞无论如何突变，也无法躲避格列卫的杀伤作用。再有就是，CML病人对格列卫的响应率很高，接近百分之百。要知道，相当多的抗癌药物只能对相应癌症病人中的一部分有效，对同样患此病的其他病人则完全没有效果。更为神奇的是，这种靶向BCR-Abl的药物也显现出了“脱靶”的情况，对除CML之外的多种癌症都表现出了良好的疗效。目前，格列卫已经被FDA批准用于10种不同癌症的治疗。甚至还有研究者报道，格列卫对于糖尿病也会产生一定的疗效。

其次，从生命科学研究的角度来讲，格列卫是人类历史上第一种理性设计的药物。在格列卫之前，药物研发套用一句咱们的俗话就是“打哪儿指哪儿”。而格列卫则不同，堪称“指哪儿打哪儿”的典范。它的研发从一开始就指向了CML，并且从疾病的基因变异到突变蛋白质再到抑制小分子，一步一步都有理性的依据，因此称为理性设计的药物。

实际上，今天的药物研发甚至可以做得更好。就在格列卫上市销售之后的第二年，才由研究蛋白质三维空间结构的结构生物学家报道了格列卫与它所抑制的BCR-Abl蛋白紧密结合在一起的复合物结构，切切实实“看”到了格列卫上的每个原子是如何与BCR-Abl结合的，是如何发挥功能的。至此，格列卫的科学故事才算是彻底完整了。

然而，如果我们把思路倒过来：要是我们能够先得到BCR-Abl的结构，是否可以根据它的活性中心的形状和带电情况来设计一种药物小分子，填进去，堵死它，来抑制它的功能呢？如果能做到的话，就把格列卫研发过程中最后一个“瞎猫碰死耗子”的环节——也就是对小分子库的筛选——也变成“理性设计”了。这种方法就叫作“基于结构的药物设计与改造”。

新世纪以来，的确有很多研究机构和药物公司都在用这条思路来设计研发药物分子。只可惜，成功的案例凤毛麟角。应该说，人类对于微观世界里蛋白质分子与其他小分子相结合时所发生的事情，仍旧了解得十分有限，这就给相应的药物设计带来了很大的阻碍。但是毫无疑问，基于结构的药物设计是未来药物研发的一个重要方向。

贵从何来？

格列卫诞生之初就身价不菲，在美国正常用药一年的费用是3万美元。然而到了2012年，正常用药一年的费用就已经达到了9.2万美元，给诺华公司带来了高达47亿美元的收入。2013年，100多位癌症研究专家在著名学术期刊《血液》上发表了一封联名信，指责包括格列卫在内的新型抗癌药物价格畸高，到了病人负担不起的程度，已经可以说是“不人道”的行为。

然而，学者们的呼吁显然不会被诺华公司听进去。据《华盛顿邮报》于2016年报道，当时格列卫一年用药量的批发价已经达到了12万美元，大概相当于80万元人民币。

为什么像格列卫这样的药物会如此昂贵？

首先，生产成本肯定不是问题。我们的邻国印度就生产了大量的格列卫仿制药，价格仅是正品药物的5%到10%左右。从印度购买仿制格列卫，一个月的用药仅需一两千元人民币，与正品药的价格有着天壤之别。

那么，研发成本是不是药价高企的原因呢？是，也不是。以格列卫为例，13年的研发工作消耗了巨大的投入，达到数十亿美元之巨。然而，Druker等专家在2013年的公开信中指出，按2001年上市时候的价格，诺华只需2年便可收回对于格列卫的研发所投入的成本。

但是，药物公司的账却不是这么算的。在格列卫的研发故事中我们可以看到，药物的研发有很多阶段，而每一个阶段都有很大的淘汰比例，也就是说，很多药物的研发都走不到上市盈利这一步。由于各个药物公司的研发计划都是保密的，很难对于失败的研发项目及其所消耗的成本进行准确统计。但总体来讲，每100个药物研发项目中，大概成功的只能有一个，甚至一个都没有。

我们不妨粗略地做个计算，假设每个项目平均花掉了药物公司一亿美元的研发费用，那么100个项目就用掉了100亿美元。可是，其中失败的那99个都不会产生任何利润，只能由成功的那一个来分摊这些成本。换句话说，成功的这一个项目或许直接研发成本是5亿美元，甚至10亿美元，但它必须承担100亿美元的成本才能让药物公司整体盈利。

这样的成本分摊没有具体的公式可寻，看起来似乎也不合理。但是對于现代国际药企来说，股东的压力是不得不面对的。一旦药企亏损，甚至只是盈利未达预期，股价就会应声下跌，公司就不得不做出调整。

实际上，现代药物研发的平均成本已经高到了国际大型制药公司也难以承受的程度。前些年，国际药企瞄准中国的“廉价科技劳动力”，在中国建立了众多研发机构。如今，国际第一大疫苗公司葛兰素史克受业绩低迷的影响，刚刚关闭了其在上海张江的中国研发中心;国际第一大胰岛素药物公司诺和诺德同样因为年度增长未达预期，被丹麦媒体曝出即将全球大裁员的消息，其在中国等国家的海外研发中心也是首当其冲。

与这些药企的疲软表现相反，生产格列卫的诺华公司近年来的发展势头则十分强劲，不仅新药连连，而且还成为FDA批准的第一家可以提供CAR-T疗法的医药公司。CAR-T疗法如今的地位，俨然就是当年的格列卫，只不过比格列卫更耀眼，前景更广阔。简单来说，CAR-T疗法就是通过基因工程来改造病人自己的白细胞，让它们能够识别并攻击病人自己的癌细胞。这种方法被认为有希望成为人类最终攻克癌症的终极疗法，因此其研发的竞争非常激烈，面临的技术问题也非常多。诺华能够成为最终的胜出者，无疑与其强大的资金支持有关，而这强大的资金支持中，格列卫的销售收入无疑是一个重要组成部分。或许可以说，格列卫的高售价在一定程度上有助于促成CAR-T的尽早投入市场。