痛风患者使用别嘌醇或非布司他治疗前行HLA-B*58：01基因多态性检测的成本-效果分析Δ

李喃君，林健，张超凤（.莆田学院药学与医学技术学院，福建莆田3500；2.莆田学院附属医院血液科，福建莆田 3500）

痛风（Gout）是一种长期嘌呤代谢障碍、血尿酸增高引发的代谢性疾病，随着人们生活水平的不断提高，其患病率呈逐年上升趋势[1-2]，并带来严重的社会经济负担[3]。目前，临床对痛风患者的治疗方法多集中于降尿酸治疗[1，4]。黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOIs）是目前一线的降尿酸药物，2012年美国风湿病（ACR）学会发布的美国风湿病学会痛风治疗指南中推荐别嘌醇和非布司他可作为一线降尿酸药物[5]。然而，别嘌醇虽较非布司他价格相对低廉但不良反应多，部分患者甚至出现严重皮肤不良反应（SCARs）[6]。研究表明，使用别嘌醇患者发生SCARs与人类白细胞抗原B（HLA-B）*58：01基因多态性有关[6-8]，因此有必要在用药前进行基因检测。但由于药物基因检测目前在我国刚刚开展，收费较贵，因此痛风患者在用药前进行基因检测的经济性值得研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年7月1日-2017年7月1日莆田学院附属医院收治的痛风患者107例。纳入标准：年龄为18～80周岁；符合2012年ACR制定的痛风分类标准[5]；尿酸（UA）≥480 μmol/L；病程≥3个月。排除标准：合并有其他严重并发症或进行性基础疾病者；存在恶性肿瘤或严重血液疾病者；拒绝治疗者。根据是否进行了HLA-B*58：01基因型检测将患者分为两组，其中A组53例，B组54例。两组患者的性别、年龄、体质量指数、吸烟指数（每天吸烟支数×吸烟年数）等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。本研究方案经医院医学伦理委员会审核批准，患者均知情同意并签署了知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

表1 两组患者一般资料比较（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

组别A组B组n 53 54性别（男/女），例45/8 45/9年龄，岁53.21±11.35 52.45±10.62体质量，kg 73.24±12.50 70.43±15.42体质量指数，kg/m2 20.61±4.30 21.25±3.60吸烟指数69.85±4.45 71.03±3.74

1.2 构建决策树模型

A组患者进行基因检测，并按照检测结果分为阳性、阴性2个亚组，阳性亚组给予非布司他40 mg，qd；阴性亚组给予别嘌醇300 mg，tid；2周为1个疗程，1个疗程后检测UA水平，若未达标则改用非布司他40 mg，qd治疗。B组患者给予别嘌醇治疗，1个疗程后检测UA水平，若未达标则改用非布司他治疗，用法用量与A组相同。两组患者均治疗6个月。按痛风性关节炎病情改善标准[9]评定临床疗效：（1）达标：血尿酸恢复正常或较治疗前明显下降≥10%；（2）未达标：未达上述标准者。具体决策树模型见图1[图中，K为概率；Q为效益，单位为质量调整生命年（QALY）；C为成本，单位为元]。

图1 决策树模型Fig 1 Decision tree model

1.3 确定决策树模型的分析参数

1.3.1 决策树模型成本参数 为简化成本参数的计算，本研究只考虑直接医疗成本，包括6个月随访期间的药物费用、诊疗费用及检查费用等。

1.3.2 决策树模型效用值参数 欧洲五维健康量表（EQ-5D量表）是目前广泛采用的健康效用值测量工具[10]。本研究的QALY值是通过电话调查患者的五维度能力情况并经EQ-5D量表[10]计算而来。本研究中使用的EQ-5D量表见表2（表中，N3是交互项，表示若至少有1个维度处于水平3，那么运算公式需要减去0.022。例如，某患者各健康水平分别为 1、1、2、2、1，则其 QALY＝1-0.074-0.092-0.039＝0.795）。

表2 EQ-5D量表Tab 2 EQ-5D scale scoring standard

1.4 统计学方法

采用Excel 2013软件建立模型并进行数据分析，采用SPSS 16.0进行统计分析。UA水平以±s表示，采用t检验，治疗效果比较采用独立样本t检验；不良反应发生率以率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的UA水平比较

治疗前，两组患者的UA水平比较，差异无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组患者上述指标均显著低于同组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表3。

表3 两组患者治疗前后的UA水平比较Tab 3 Comparison of UA levels between 2 groups before and after treatment

2.2 两组患者治疗成本-效果分析

2.2.1 治疗成本 本研究治疗成本见表4。根据图1，并按照计算治疗成本。结果，A组合计治疗成本∑C＝K1×C1+K2×C2+K3×C3+K4×C4+K5×C5＝3 932.46元，B组合计治疗成本 ∑C＝K6×C6+K7×C7+K8×C8＝2 174.92元，表明A组治疗成本高于B组。

表4 治疗成本Tab 4 Cost of treatment

2.2.2 治疗效果 根据图1，并按照计算治疗效果。结果，A组合计治疗效果∑E＝K1×Q1+K2×Q2+K3×Q3+K4×Q4+K5×Q5＝0.818 QALY，B组合计治疗效果∑E＝K6×Q6+K7×Q7+K8×Q8＝0.808 QALY，表明A组治疗效果虽高于B组，但两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2.3 成本-效果比 按C/E比值计算成本-效果比（CER），结果A组CER为4 807.41，B组CER为2 691.73，A组高于B组，提示要达到相同的治疗效果，A组花费的成本高于B组。两种方案的增量成本-效果比（ICER）为175 754.00，表明A组患者每增加1个QALY，需要多支付175 754.00元，详见表5。

表5 成本-效果分析结果Tab 5 Results of cost-effectiveness analysis

2.3 敏感性分析

敏感性分析主要用来验证不同假设或估算对分析结果的影响程度[11]。随着医药卫生改革不断深入，社会保障标准不断提高，治疗成本逐年下降，故假设治疗成本（C′）下降10%，由此计算成本-效果比（CER′）和增量成本-效果比（ICER′），进行敏感性分析。结果表明，上述成本-效果分析结论可信，详见表6。

2.4 不良反应

治疗期间，A组患者有2例出现内生肌酐清除率（CCr）异常，1例出现丙氨酸转氨酶（ALT）异常，1例腹痛腹泻，总不良反应发生率为7.55%；B组患者有1例出现SCARs，2例出现CCr异常，1例同时出现CCr异常和ALT异常，1例同时出现腹痛腹泻和ALT异常，1例同时出现SCARs和ALT异常，总不良反应发生率为11.11%。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＜0.05）。

表6 敏感性分析结果Tab 6 Results of sensitivity analysis

3 讨论

在新的药物治疗手段中，基于患者基因组学特点建立个体化用药方案是一个重要的研究方向。目前，痛风治疗的常用降尿酸药物为别嘌醇和非布司他。本研究以痛风患者选择药物治疗前是否需要进行药物基因检测为切入点，寻求最优的治疗策略，旨在为个体化治疗提供参考依据。结果表明，治疗后，两组患者UA水平显著低于同组治疗前，差异有统计学意义；两组疗效和不良反应发生率比较差异均无统计学意义；两组CER分别为4 807.41、2 691.73，A组明显高于B组。以上表明痛风患者不进行基因检测直接选用别嘌醇治疗的方案更具成本-效果优势。

参照2013年Gonzalez-Galarzaff FF等[12]对全球人群HLA-B*58：01基因型分布的研究结果显示，HLA-B*58：01阳性率大约为15%。而本研究中，A组患者HLA-B*58：01基因阳性率为18.9%，与该文献报道相近。仅从降UA的程度显示，在6个月的治疗周期中，在别嘌醇300 mg，tid治疗未达标的情况下，改为40 mg，qd的非布司他治疗可提高降UA的达标率。

本研究尚存在一些局限性：第一，药物基因组学研究结果的特异性、检测策略的敏感性差异等都可能会对本次药物经济学评价结果带来影响。第二，本研究样本量较小，而且观察时间较短，没有对使用更大剂量的非布司他和别嘌醇进行疗效比较，故这两种药物具体哪种降低UA的作用更强还有待进一步研究。第三，既往研究表明，痛风的严重程度与高UA状态均可增加人群的病死率[13]，但本研究并未引入痛风导致的死亡风险，且对QALY的评估周期仅为6个月，亦未引入患者同时使用其他治疗痛风药物可能引发的竞争风险的评估。第四，本次研究为简化研究只计算了直接成本，没有考虑其他隐形成本，这也可能对研究结果产生影响。

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