右美托咪定对体外循环心脏瓣膜置换术患者心肌损伤及术后认知功能的影响Δ

吴雅娟，任建光，蔡迪盛，周志鹏（儋州市人民医院麻醉科，海南儋州 571799）

体外循环（CPB）心脏手术可引起机体复杂的炎性反应，影响血流动力学，并参与心肌缺血再灌注损伤的发生，有诱发严重并发症的风险[1]。术后认知功能障碍（POCD）是CPB心脏手术患者常见的神经系统并发症，可严重影响患者的生活质量。右美托咪定（Dex）是高选择性α2肾上腺素能受体激动药，有较强的镇静、镇痛、抗焦虑及抑制交感神经等药理活性[2]。有研究表明，Dex可减轻全麻腹腔镜手术患者围术期的应激反应，维持血流动力学稳定，保护心肌功能[3-4]。为此，本研究探讨了Dex对CPB心脏瓣膜置换术患者心肌损伤及术后认知功能的影响，旨在为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：（1）左室射血分数（LVEF）≥35%；（2）美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级为Ⅱ～Ⅲ级；（3）美国麻醉医师协会（ASA）分级为Ⅱ～Ⅲ级。

排除标准：（1）严重肝、肾功能异常或严重房室传导阻滞者；（2）术前合并中枢神经系统疾病或感染者；（3）术前3 d使用过肾上腺皮质激素或非甾体类抗炎药者；（4）伴有精神疾病，不能配合研究或临床资料不完整者。

1.2 研究对象

选择2015年1月-2017年12月我院收治的择期行CPB心脏瓣膜置换术的患者90例为研究对象，按随机数字表法分为C组和D组，各45例。两组患者性别、年龄、体质量等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。本研究方案经医院医学伦理委员会审核通过，所有患者或家属均签署了知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

表1 两组患者一般资料比较（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

组别C组D组n 45 45男性/女性，例29/16 27/18年龄，岁53.4±11.8 54.6±12.3体质量，kg 62.8±14.5 64.2±14.7 LVEF，%55.7±9.4 56.8±10.2液体输注量，mL 2 015.8±284.2 2 248.6±302.5失血量，mL 308.4±12.5 303.8±12.6手术时间，min 198.4±22.6 191.5±19.3拔管时间，min 1 314.6±208.5 1 264.8±202.6心脏自动复跳，例36 39 CPB时间，min 126.5±24.7 121.3±22.6主动脉阻断时间，min 75.8±14.6 73.6±14.2

1.3 治疗方法

两组患者术前均禁食、禁饮4 h，入室后行无创血压、心电图、心率（HR）和脉搏血氧饱和度监测。麻醉诱导：静脉注射咪达唑仑注射液（江苏恩华药业股份有限公司，批准文号：国药准字H19990027，规格：1 mL∶5 mg）0.05 mg/kg+枸橼酸芬太尼注射液[江苏恩华药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20113509，规格：10 mL∶0.5 mg（按芬太尼计）]6 μg/kg+依托咪酯乳状注射液（江苏恩华药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20020511，规格：10 mL∶20 mg）0.3 mg/kg+注射用苯磺顺阿曲库铵[江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20060869，规格：10 mg（按C53H72N2O12计）]0.4 mg/kg。术中靶控输注丙泊酚乳状注射液（四川国瑞药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20030115，规格：200 mg∶20 mL）维持血浆靶浓度2～3 μg/mL+注射用盐酸瑞芬太尼[宜昌人福药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20030197，规格：1 mg（按C20H28N2O5计）]维持血浆靶浓度2～3 ng/mL以维持麻醉，同时给予吸入用七氟烷（鲁南贝特制药有限公司，批准文号：国药准字H20080681，规格：100 mL）1.0%～3.0%，间断静脉注射注射用苯磺顺阿曲库铵0.1 mg/kg维持肌松，维持电脑双频指数（BIS）为45～60。麻醉诱导完成后，D组患者静脉泵注盐酸右美托咪定注射液[江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20090248，规格：2 mL∶200 μg（按右美托咪定计）]负荷剂量0.6 μg/kg，后以0.6 μg/（kg·h）静脉输注至术毕；C组患者静脉输注等容量和等速率的0.9%氯化钠注射液（山东华鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20063606，规格：1 000 mL∶9 g）静脉输注。两组患者术后送入麻醉恢复室，均行自控静脉镇痛（PCIA）：枸橼酸舒芬太尼注射液[宜昌人福药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20054172，规格：2 mL∶100 μg（按C22H30N2O2S 计）]2 μg/kg，加入0.9%氯化钠注射液至100 mL，负荷剂量2 mL，背景输注速率2 mL/h，PCIA剂量0.5 mL，锁定时间15 min。

1.4 观察指标

观察两组患者用药前即刻（T0）、用药后即刻（T1）、切皮后即刻（T2）、劈胸骨后即刻（T3）、CPB前即刻（T4）、CPB停止即刻（T5）及术毕（T6）时的收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、HR及平均动脉压（MAP），T0、T5、T6、术后6 h（T7）、术后24 h（T8）时的肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）、肌钙蛋白Ⅰ（cTnⅠ），T0、T8、术后72 h（T9）时的S-100β蛋白及神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平，术前1 d及术后3、7 d的简易智能量表（MMSE）评分、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分，记录术中心血管活性药物使用及不良反应发生情况。采用HP型多功能监护仪（德国Philips医学系统有限公司）检测SBP、DBP、HR、MAP；采用7600型全自动生化分析仪（日本日立公司）检测CK-MB；采用胶体金/双向侧流免疫测定法以SSJ-2型多功能免疫检测仪[瑞莱生物工程（深圳）有限公司]检测H-FABP及cTnⅠ；采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）（试剂盒由武汉明德生物科技股份有限公司提供）以伯乐酶标仪（上海拜格生物科技发展有限公司）检测S-100β蛋白；采用电化学发光法以Elecsys2010型电发光全自动免疫分析仪（德国罗氏诊断有限公司）检测NSE。MMSE评分＜27分为认知功能障碍（21～26分为轻度，10～20分为中度，0～9分为重度），27～30分为正常；MoCA评分总分为30分，≥26分为正常[3]。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，组内比较采用方差分析；计数资料以率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者不同时点的SBP、DBP、HR、MAP比较

T0～ T1时，两组患者SBP、DBP、HR、MAP比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。C组患者T2～T6时SBP、DBP及D组患者T4～T6时SBP、T4时DBP均显著低于同组T0时，但D组患者T4～T6时SBP、DBP显著高于C组；两组患者T4时HR均显著低于同组T0时，T5～T6时均显著高于同组T0时，且D组T2～T3时显著低于C组；两组患者T2～T3时MAP均显著高于同组T0时，且D组T4时显著高于C组，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表2（表中，1 mmHg＝0.133 kPa）。

表2 两组患者不同时点的SBP、DBP、HR、MAP比较（±s）Tab 2 Comparison of SBP，DBP，HR and MAPbetween 2 groups at different time points（±s）

表2 两组患者不同时点的SBP、DBP、HR、MAP比较（±s）Tab 2 Comparison of SBP，DBP，HR and MAPbetween 2 groups at different time points（±s）

注：与T0比较，＊P＜0.05；与C组比较，#P＜0.05 Note：vs.at T0，＊P＜0.05；vs.group C，#P＜0.05

组别C组n T0T1T2T3T4T5T6 D组98.4±10.7＊60.3±7.2＊88.5±12.7＊72.2±10.8 112.6±11.5＊#68.4±8.8#86.6±11.7＊74.6±10.4 45 45指标SBP，mmHg DBP，mmHg HR，次/min MAP，mmHg SBP，mmHg DBP，mmHg HR，次/min MAP，mmHg 130.5±11.8 71.5±8.7 69.3±9.2 72.6±10.2 132.4±12.4 72.4±8.6 70.5±9.6 73.8±10.5 125.8±10.5 66.8±8.3 67.4±9.2 73.7±10.5 133.6±12.8 74.3±9.2 66.3±9.2 75.8±11.2 102.5±10.3＊61.4±7.9＊73.4±11.8 85.2±11.6＊116.4±11.2 67.3±8.4 68.1±10.2#83.4±10.7＊98.3±10.7＊58.4±7.4＊76.8±11.4 87.3±12.4＊115.8±12.3 66.8±8.1 66.5±9.7#82.5±11.4＊84.2±9.5＊51.7±6.8＊63.5±8.7＊68.4±10.3 103.6±10.5＊#61.2±7.6＊#61.7±8.5＊80.6±9.8#95.7±11.4＊57.2±7.5＊86.3±12.4＊70.2±11.3 109.4±11.8＊#66.5±8.3#87.5±12.6＊73.5±10.2

2.2 两组患者不同时点的CK-MB、H-FABP和cTnⅠ水平比较

T0时，两组患者CK-MB、H-FABP和cTnⅠ水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。T5～T8时，两组患者CK-MB、H-FABP和cTnⅠ水平均显著高于同组T0时，但D组患者T7～T8时CK-MB、cTnⅠ水平及T5～T8时HFABP水平显著低于C组，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表3。

表3 两组患者不同时点的CK-MB、H-FABP和cTnⅠ水平比较（±s）Tab 3 Comparison of the levels of CK-MB，H-FABPand cTnⅠ between 2 groups at different time points（±s）

表3 两组患者不同时点的CK-MB、H-FABP和cTnⅠ水平比较（±s）Tab 3 Comparison of the levels of CK-MB，H-FABPand cTnⅠ between 2 groups at different time points（±s）

注：与T0比较，＊P＜0.05；与C组比较，#P＜0.05 Note：vs.at T0，＊P＜0.05；vs.group C，#P＜0.05

组别C组n T0T5T6T7T8 D组121.6±19.7＊1.6±0.2＊1.5±0.1＊94.5±16.2＊#1.4±0.1＊#1.2±0.2＊#45 45指标CK-MB，U/mL H-FABP，μg/mL cTnⅠ，ng/mL CK-MB，U/mL H-FABP，μg/mL cTnⅠ，ng/mL 23.6±4.3 0.3±0.1 0.4±0.2 24.7±4.8 0.3±0.1 0.4±0.2 66.5±14.8＊0.6±0.1＊0.8±0.2＊65.8±13.4＊0.5±0.1＊#0.7±0.2＊130.2±36.5＊2.0±0.3＊1.2±0.2＊119.4±37.2＊1.7±0.1＊#0.9±0.1＊152.7±38.3＊2.4±0.5＊1.8±0.3＊128.2±36.4＊#2.0±0.2＊#1.4±0.2＊#

2.3 两组患者不同时点S-100β蛋白、NSE水平比较

T0时，两组患者S-100β蛋白、NSE水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。T8～T9时，两组患者S-100β蛋白、NSE水平均显著高于同组T0时，但D组显著低于C组，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表4。

2.4 两组患者不同时点MMSE评分、MoCA评分比较

术前1 d，两组患者MMSE评分、MoCA评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者术后3 d的MMSE评分、MoCA评分及C组患者术后7 d的MMSE评分、MoCA评分均显著低于同组术前1 d，但D组术后3、7 d的评分均显著高于C组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；D组患者术后7 d的MMSE评分、MoCA评分与同组术前1 d比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表5。

表4 两组患者不同时点S-100β蛋白、NSE水平比较（±s，μg/L）Tab 4 Comparison of the levels of S-100β protein and NSE between 2 groups at different time points（±s，μg/L）

表4 两组患者不同时点S-100β蛋白、NSE水平比较（±s，μg/L）Tab 4 Comparison of the levels of S-100β protein and NSE between 2 groups at different time points（±s，μg/L）

注：与T0比较，＊P＜0.05；与C组比较，#P＜0.05Note：vs.at T0，＊P＜0.05；vs.group C，#P＜0.05

组别C组n T9 T0T8 D组45 45 2.5±0.7＊8.9±2.5＊1.0±0.6＊#7.0±1.9＊#

表5 两组患者不同时点MMSE评分、MoCA评分比较（x±s，分）Tab 5 Comparison of MMSE scores and MoCA scores between 2 groups at different time points（x±s，score）

2.5 两组患者术中心血管活性药物使用情况比较

D组患者术中多巴胺用量、去甲肾上腺素用量及肾上腺素使用率均显著低于C组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；但两组患者米力农用量比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表6。

表6 两组患者术中心血管活性药物使用情况比较Tab 6 Comparison of the use of cardiovascular activedrugs between 2 groups during operation

2.6 不良反应

D组患者出现1例恶心呕吐、1例心动过缓、1例眩晕，不良反应发生率为6.7%；C组患者出现4例恶心呕吐、1例心动过缓、2例眩晕、3例呼吸抑制、1例嗜睡，不良反应发生率为24.4%。D组患者不良反应发生率显著低于C组，差异有统计学意义（χ2＝5.414，P＝0.02）。

3 讨论

小剂量（0.25～1.00 μg/kg）Dex有利于维持心血管手术患者血流动力学稳定，可减轻应激反应；而大剂量（1.00～4.00 μg/kg）Dex则可引起血压升高，并反射性诱发HR减慢，从而影响心血管手术的效果[5-6]。既往研究表明，Dex能减少儿茶酚胺和炎症因子的释放，维持血流动力学稳定，抑制应激反应[7]。本研究中，D组患者的SBP、DBP、HR及MAP在注射负荷剂量后至手术结束这段时间内发生波动的程度不及C组患者。这说明，Dex可维持患者血流动力学稳定。分析其原因可能是Dex通过作用于突触前α2肾上腺素能受体来抑制去甲肾上腺素的释放，降低儿茶酚胺水平及交感神经兴奋性，从而减慢HR，加快房室传导，增强心肌收缩力。詹长春等[8]研究表明，0.5 μg/kg Dex可维持CPB心脏瓣膜置换术患者血流动力学稳定，是维持麻醉的理想药物。

血清CK-MB和cTnⅠ对心肌损伤的诊断具有较高的敏感性和特异性，可反映心肌损伤的严重程度。HFABP是一种低分子量细胞溶质蛋白，在心肌损伤早期即可被释放进血液，可作为反映心肌损伤的早期敏感指标。本研究结果显示，T5～T8时，两组患者CK-MB、HFABP和cTnⅠ水平均显著高于同组T0时，但D组T7～T8时CK-MB、cTnⅠ水平及T5～T8时H-FABP水平显著低于C组，差异均有统计学意义。这说明，Dex可减轻患者术中的心肌损伤。分析其原因可能是Dex通过抗应激反应作用，来减少儿茶酚胺和炎症因子的释放，从而减轻CPB对心肌的损伤；此外Dex可使患者外周血流再分布，增加心内膜供血，从而起到保护心肌的作用。Shen J等[9]认为，Dex可通过减轻早期心肌缺血再灌注损伤，来达到保护局部心肌的目的。有研究发现，Dex可加速缺血再灌注损伤心肌的功能恢复，抑制心肌再灌注引起的室性心律失常，从而产生一定程度的心肌保护作用[10]。

S-100β蛋白是一种酸性钙结合蛋白，可反映中枢神经系统疾病脑损伤的严重程度。有研究发现，早期检测血清S-100β蛋白对诊断脑小血管病变患者是否发生POCD具有重要价值[11]。NSE主要存在于神经元细胞质中，当神经元损伤时易从细胞内释放出来，是反映脑损伤的敏感指标。Olivecrona Z等[12]研究发现，血清NSE水平可反映神经损伤情况，是预测患者脑损伤的可靠指标。本研究结果显示，T8～T9时，两组患者S-100β蛋白、NSE水平均显著高于同组T0时，但D组显著低于C组，差异均有统计学意义。这提示，Dex可有效减轻患者的脑损伤，这与张加强等[13]的研究结果相似。分析其原因可能是Dex具有抗氧化应激反应作用，可有效抑制脑损伤相关炎症因子，稳定脑细胞功能；此外Dex可通过提高神经细胞的生存质量和数量，从而起到对脑神经的保护作用。

MMSE评分和MoCA评分是国内外常用的POCD筛查工具，能快速敏感地评价患者术后POCD的发生情况。有研究表明，MMSE评分联合MoCA评分对评估POCD的发生具有较高的灵敏度和特异性，且结果较稳定[14]。本研究结果显示，两组患者术后3 d的MMSE评分、MoCA评分及C组患者术后7 d MMSE评分、MoCA评分均显著低于同组术前1 d，但D组术后3、7 d的评分均显著高于C组，差异均有统计学意义。这说明，Dex可改善患者的POCD。分析其原因可能是Dex通过降低交感神经兴奋性，减轻手术创伤和麻醉导致的应激反应及炎症反应，从而减少术后POCD的发生。谢屹红等[15]研究表明，Dex可通过抑制中枢炎症反应来有效改善CPB心脏手术患者的术后认知功能，从而明显降低早期POCD的发生率。本研究显示，D组患者多巴胺、去甲肾上腺素用量及肾上腺素使用率、不良反应发生率均显著低于C组，差异均有统计学意义。这提示，使用Dex可减少术中心血管活性药物的使用量（率），且安全性较高。

综上所述，Dex有助于维持CPB心脏瓣膜置换术患者的血流动力学稳定，减轻其心肌损伤，改善术后POCD，且安全性较高。由于本研究纳入的样本量较小，且研究中心单一，使得结果可能存在偏倚，故此结论有待大样本、多中心研究进一步证实。

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