血清 HCY、CysC、NT-proBNP、D-dimer联合检测在慢性心力衰竭诊断及预后评估中的价值

李雷花，孙俊红

(濮阳市人民医院检验科，河南 濮阳 457000)

慢性心力衰竭是各种心脏疾病晚期表现的一种综合征，以心脏的功能和结构异常导致心室功能不全为特征，该病发病率达0.9%，约50%CHF患者4年内发生死亡，是大多数心血管疾病发展的最终归宿和死亡的主要原因，也成为当今社会造成人类死亡的重要原因[1]。目前关于慢性心力衰竭的治疗效果仍不理想，因此对慢性心力衰竭患者进行早期诊断，准确评价其心功能状态，以及发现其死亡的危险因素，有助于尽早采用干预措施，改善患者的预后。

同型半胱氨酸（HCY）为含硫氨基酸，是人体蛋氨酸循环代谢中间产物，近年来被用于心脑血管疾病危险分层及预后评估，认为其与各种心脑血管疾病的发生发展密切相关[2]。胱抑素C（Cys C）是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，经肾小球滤过，在肾小管完全吸收，常用来作为反映肾小球过滤的理想标志物[3]。近年来研究发现[4]，Cys C与慢性心力衰竭的发生、发展密切相关。N末端B型钠尿肽前体（NT－proBNP）主要在心室肌细胞合成和分泌，在心室压力变化、心肌细胞牵拉等因素的作用下升高，与BNP分泌呈1：1增加，是一种能够反映心室压力和容量变化的重要指标[5]。D－二聚体 （D－dimer）是纤维蛋白溶解系统降解交联纤维蛋白后产生的降解片段，能够反映机体凝血途径激活和继发性纤维蛋白溶解系统功能亢进，是一种血栓形成的风险标志物[6]。为此，本研究对我院2015年3月至2017年3月期间186例慢性心力衰竭患者血清 HCY、Cys C、NT－proBNP、D－dimer水平进行检测，分析其在慢性心力衰竭发生、发展中的作用，同时探讨其在慢性心力衰竭患者预后判断中的价值，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选择2015年3月至2017年3月期间在我住院治疗的慢性心力衰竭患者186例，其中男 101 例，女 85 例，年龄（62.32±13.26）岁，诊断均符合中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会2007年制定的《慢性心力衰竭诊断治疗指南》中的相关诊断标准，排除合并其它严重肝、肺、肾脏器疾病、自身免疫学疾病、脑卒中、心律失常、恶性肿瘤等。按照美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级标准，分为Ⅱ级组患者78例、Ⅲ级组患者63例、Ⅳ级组患者45例。另选择在我院进行健康查体的健康体检者152例，男82例，女 70 例，年龄（61.36±12.69）岁，与慢性心力衰竭患者的年龄、性别比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法 HCY采用循环酶法，Cys C采用免疫增强比浊法，试剂由四川迈克生物科技有限公司提供，采用美国贝克曼库尔特AU2700型全自动生化分析仪进行检测。NT－proBNP检测采用电化学发光法，仪器试剂来自罗氏Elecsys－2010电化学发光免疫分析仪及配套试剂。D－dimer采用免疫比浊增强法，使用日本Syxmex公司CA6000全自动凝血仪及配套试剂。

1.3 统计学分析 经 Kolmogorov－Smirnov分析，各组水平数据呈正态分布，用平均值±标准差（±s）表示，组间比较采用方差分析，组间两两比较采用LSD－t检验，采用统计学分析软件SPSS 19.0进行分析。受试者工作曲线（ROC）用于评价血清指标的诊断价值， 采用统计学软件 MedCalc 9.3.9.0 进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 慢性 心力衰竭患 者 血 清 HCY、CysC、NT－proBNP、D－dimer水平表达 慢性心力衰竭组血清HCY、CysC、NT－proBNP、D－dimer水平高于对照组，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。

2.2 不同级别慢性心力衰竭患者血清HCY、CysC、NT－proBNP、D－dimer水平表达 方差分析显示，Ⅱ级组、Ⅲ级组、Ⅳ级组血清 HCY、CysC、NT－proBNP、D－dimer水平存在统计学差异（P＜0.05）。 进一步t检验分析，显示随着NYHA心功能级别的增加， 血清 HCY、CysC、NT－proBNP、D－dimer水平不断升高（P＜0.05）。 见表 2。

2.3 血清 HCY、CysC、NT－proBNP、D－dimer单独及联合检测对慢性心力衰竭的诊断价值比较 以186例慢性心力衰竭患者作为阳性组，以152例对照组受试者作为阴性组，进行ROC曲线分析，结果显示，HCY、CysC、NT－proBNP、D－dimer对慢性心力衰竭具有较好的诊断价值，AUC均＞0.7，见图1。HCY、CysC、NT－proBNP、D－dimer四项联合检测诊断慢性心力衰竭的 AUC 为 0.852 （0.801－0.917），明显高于各个指标单独检测 （Z=6.568，5.159，6.239，7.264，P ＜0.05）。 HCY、CysC、NT－proBNP、D－dimer各指标单独检测及联合检测在最佳cutoff值时的敏感性、特异性见表3。

图1 各指标单独及联合检测诊断慢性心力衰竭的ROC曲线

2.4 慢性心力衰竭预后因素分析随访30d后，186例患者中40例发生了终点事件。COX比例回归模型分析，NYHA 分级、HCY、CysC、NT－proBNP、D－dimer是慢性心力衰竭患者死亡的独立危险因素（OR=3.012，4.269，3.965，6.231，5.216，P＜0.05）。 见表4。

表 1 两组血清 HCY、CysC、NT-proBNP、D-dimer水平比较（±s）

表 1 两组血清 HCY、CysC、NT-proBNP、D-dimer水平比较（±s）

注：与对照组比较，aP＜0.05。

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表2 不同级别慢性心力衰竭患者血清HCY、CysC、NT-proBNP、D-dimer水平表达（±s）

表2 不同级别慢性心力衰竭患者血清HCY、CysC、NT-proBNP、D-dimer水平表达（±s）

组别 例数Ⅱ级组Ⅲ级组Ⅳ级组F值P值78 63 45 HCY（mmol/L） Cys C（mg/L） NT－proBNP（μg/L） D－dimer（μg/L）19.63±6.52 25.36±7.61 32.36±9.51 8.015＜0.001 1.36±0.39 1.69±0.63 2.31±0.79 8.561＜0.001 4619.36±416.33 6915.23±684.16 9011.22±862.17 11.365＜0.001 332.39±42.36 585.64±68.96 912.36±99.14 9.354＜0.001

表 3 血清 HCY、CysC、NT-proBNP、D-dimer对慢性心力衰竭的诊断价值

表4 慢性心力衰竭预后因素分析

3 讨论

Hcy能够降低一氧化氮水平，增加血清氧自由基和过氧化氢的生成，导致内皮细胞的抗氧化能力下降，促进泡沫细胞的形成，能够破坏内皮细胞，引发血管收缩和血液减慢[7]。血Hcy水平升高还可激活炎症反应，增加血栓素A2水平，促进血小板聚集与载体脂蛋白B形成致密的复合物，改变凝血因子功能，激活体内凝血系统，参与动脉粥样硬化的形成[8]。王紫晨等[9]探讨Hcy在慢性心力衰竭患者中的变化，及其与左心室结构和功能的相关性，发现慢性心力衰竭组血清Hcy水平明显高于健康体检者，血清Hcy水平随着NYHA心功能分级的升高而增高，与左心室舒张末期内径呈正相关性，与左室射血分数呈负相关性，在重组人脑利钠肽抗心力衰竭治疗后，Hcy水平发生明显下降，提示Hcy水平变化可以反映慢性心力衰竭的严重程度。滕艳春等[10]分析Hcy水平对慢性心力衰竭早期诊断的意义，将ROC曲线获得的最佳界值为界值划分为二分类变量，提示HCY为CHF早期的独立危险因素。以HCY为检验变量，将是否有心脏结构改变和(或)心力衰竭症状作为状态变量，通过ROC曲线分析获得HCY作为CHF早期的评价指标的最佳界值为 12.10μmol/L，灵敏度为89.2%，特异度为 87.9%，曲线下面积为 0.931，提示Hcy是CHF早期的独立危险因素，对心力衰竭早期诊断具有重要临床意义。本研究中，慢性心力衰竭组血清HCY水平明显升高，对慢性心力衰竭显示出较好的诊断价值和预后价值。

血清Cys C在人体内的产生较为恒定，与半胱氨酸蛋白酶处于动态平衡之中，当平衡破坏后可引发各种疾病。有研究表明[11]，Cys C能够增强中性粒细胞的吞噬作用和趋化功能，参与细胞迁移、炎症过程。还有研究显示[12]，Cys C能够调节动脉血管壁蛋白溶解，参与血管壁基质重构，血管钙化。梁德贤[13]分析血清Cys C与慢性心力衰竭的关系，并探讨血清Cys C评估心衰程度的价值，发现慢性心力衰竭患者血清Cys C水平明显高于健康对照者，采用Pearson相关分析发现，观察组血清胱抑素C与脑钠肽、左房内径、肾功能指标呈正相关，与射血分数呈负相关，多元回归分析发现血清胱抑素C为脑钠肽、左房内径、射血分数的独立影响因素，提示血清胱抑素C与慢性心力衰竭患者的心功能、心脏结构的关系密切，可作为评估心衰程度的重要临床指标。易志刚等[14]探讨血清胱抑素C水平与缺血性心力衰竭患者近期预后之间的相关性，高CysC组 (左心射血分数)LVEF明显低于正常CysC组，NYHA分级明显高于正常CysC组，高CysC组心血管事件发生率为59.0%，住院死亡率为 15.4%，3个月内再入院率为 48.7%，3个月内全因死亡率为25.6%，均明显高于正常CysC组，提示CysC水平与缺血性心力衰竭患者近期预后密切关联，可考虑作为缺血性心力衰竭患者的预测因子。本研究结果显示，慢性心力衰竭患者血清CysC水平随着NYHA心功能级别的增加而升高 （P＜0.05），其诊断慢性心力衰竭的 AUC＞0.7，并且展示出较高的预后判断价值。

人类BNP基因定位于1号染色体，经转录翻译为前BNP前体的初始产物，然后经去除信号肽后变为proBNP，然后经蛋白酶水解为有生物学活性的BNP和无生物学活性的NT－pro－BNP[15]。当发生心力衰竭时，体内血液动力学发生改变，利钠肽系统也被激活，引起BNP的合成和分泌增加，随之NT－proBNP水平也不断升高，因此NT－proBNP近年来也被广泛用于心力衰竭的判断[16]。杨威等[17]分析NT－proBNP在心力衰竭诊断和预后判断中的价值，发现NT－proBNP诊断心力衰竭的ROC曲线下面积达0.908，说明其对心力衰竭具有较高的诊断价值；同时发现，1年内死亡患者NT－proBNP水平明显高于未死亡者，多因素COX回归模型分析显示，患者基线NT－proBNP水平与死亡明显相关。白建祥等[18]以 1024.00ng/L 作为 NT－proBNP 为临界值，将慢性心力衰竭患者分为高NT－proBNP水平组和低NT－proBNP水平组，绘制KM生存曲线发现，高NT－proBNP水平组生存率明显低于低NT－proBNP水平组。本研究COX回归模型同样显示，NT－proBNP是慢性心力衰竭患者死亡的独立危险因素。

研究显示[19]，凝血机制异常、血管内皮细胞损伤均可导致体内高凝状态，而心力衰竭患者体内存在的多种血栓因素可活化凝血因子，使血小板异常释放，导致血液的凝固性增加，形成血栓。D－dimer能够预测血栓的形成，其异常升高可反映短期内发生心血管事件危险性较高[20]。刘锐[21]分析慢性心力衰竭病人血清D－dimer含量与心衰程度之间的关系，发现慢性心力衰竭病人心衰程度分级越高，其血清D－二聚体含量也越高，同时慢性心力衰竭伴有房颤的病人血清D－二聚体含量也明显高于不伴有房颤病人。张加良等[22]探讨D－dimer在心力衰竭短期预后评估中的临床价值，预测心力衰竭患者出院后90d内心血管事件曲线下面积为0.887，Kaplan－Meier 生存曲线分析发现 D－dimer的质量浓度＞1.1mg/dL的患者出院后90d内发生心血管事件的危险性显著高于其他分组，提示D－dimer可作为评估急性心力衰竭短期预后的生物学标志物。本研究结果显示，慢性心力衰竭组血清D－dimer水平高于对照组，随着NYHA心功能级别的增加，血清D－dimer水平不断升高，可作为慢性心力衰竭诊断和预后判断的指标。

综上所述， 血清 HCY、CysC、NT－proBNP、D－dimer水平随慢性心力衰竭患者病情加重而升高，其联合检测可提高对慢性心力衰竭诊断价值，并且可作为患者预后判断的重要指标。

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