多巴制剂对帕金森病患者血浆同型半胱氨酸及尿酸的影响

王一沙，刘 菲，胡九娇

0 引言

帕金森病(PD)是一种多发生于老年人的神经系统退行性疾病，当患者出现典型临床表现时，其多巴胺能神经元变性缺失已达50%～70% 以上。目前，该病治疗主要通过合理选用药物和理疗以控制或减轻症状，尚无根治方法[1]。目前，多巴制剂仍然是治疗帕金森病的主要药物，随着多巴制剂的广泛应用，越来越多的研究表明，帕金森病患者常伴有血浆Hcy水平升高[2]。也有研究显示，血尿酸水平在 PD 患者中较正常人偏低,可能是PD发生的危险因素[3-6]。本研究主要探讨帕金森病患者服药与否及服用不同药物对血浆Hcy及UA水平的影响，同时观察血中叶酸及维生素B12水平的变化与Hcy、UA水平是否具有相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院神经内科2015年12月至2017年12月住院及门诊PD患者90例，男49例，女41例；年龄48～84岁；病程1～19年。同时选择同期来我院体检的正常人30例为对照组，其中男16例，女14例；年龄46～81岁。

1.2 纳入标准及排除标准 纳入患者均符合2006年中华医学会神经病学分会制定的PD 诊断标准[7]。排除标准:①患有多系统严重疾病，或有器官衰竭性疾病不能参加试验者；②患有帕金森综合征及帕金森叠加综合征。

病情轻重程度采用 Hoehn-Yahr(H-Y)分期评估。0期：无症状；1期：累及单侧肢体，但不影响平衡；1.5期：累及单侧肢体，并影响平衡；2期：累及双侧肢体，但无平衡障碍；2.5期：累及双侧肢体，后拉试验可恢复平衡；3期：双侧肢体轻至中度受累，姿势不稳，尚可独立生活；4期：严重影响活动能力，尚可独立行走或站立；5期：无他人帮助，只能坐轮椅或卧床。

病程界定指患者主诉症状最早出现至入组时的间隔时间。进行药物治疗的患者至少要坚持正规服药1个月以上，且1个月内未服用过其他抗帕金森药物；未服药组近1个月内未服用过任何抗帕金森药物。所有受试者均签署知情同意书。

1.3 方法 按服药与否及服药种类不同分为：1组(多巴制剂组)为口服多巴制剂(美多芭或息宁)；2组(普拉克索组)为口服森福罗；3组(未服药组)为未服用任何抗帕金森药物。同期健康体检者为4组(对照组)。 各组入选者均清晨空腹采静脉血，由本院检验科完成血浆Hcy、血UA、叶酸及维生素 B12的检测。

1.4 观察指标 患者年龄、性别、病程、H-Y分期及Hcy、UA、叶酸、维生素B12水平，观察服药与否及服用不同种类药物对血浆Hcy、UA、叶酸及维生素B12水平的影响；H-Y分期与血浆Hcy 及UA的相关性。

2 结果

2.1 四组患者一般资料比较 病例组(1组、2组、3组)性别、年龄、病程、H-Y分期比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 四组患者血浆Hcy、UA、叶酸及维生素B12水平比较 ①多巴制剂组血浆Hcy水平明显高于其他各组(P<0.05)，UA水平明显低于其他各组(P<0.05)；②普拉克索组及未服药组血浆Hcy水平明显高于对照组(P<0.05)，UA水平明显低于对照组；③普拉克索组及未服药组血浆Hcy及UA水平差异无统计学意义(P>0.05)；④多巴制剂组患者血浆叶酸及维生素B12水平较其他组明显降低(P<0.05)，其他三组之间叶酸及维生素B12水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 PD患者不同H-Y分期血浆Hcy及血UA水平比较 H-Y分期较高者血浆Hcy水平明显增高(P<0.05)，血UA水平明显降低(P<0.05)，见表3。

3 讨论

帕金森病近年来有逐渐增多的趋势，严重干扰了患者的正常生活，导致患者的生活质量严重下降。其主要的病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元变性、坏死，使神经递质多巴胺以及代谢物的含量减少，导致锥体外系的功能失调[8-10]。左旋多巴是多巴胺生物合成过程中的一种中间产物，在芳香族L-氨基酸脱羧酶的作用下生成多巴胺[11]，因此，补充左旋多巴目前仍为临床治疗帕金森病的主要手段。但也有研究资料表明，虽然多巴制剂能够有效增加多巴胺的含量，但对患者生活质量的改善以及运动功能的提高并没有达到预期的理想水平[12]。Hcy是一种含硫氨基酸，由蛋氨酸脱甲基形成。常用多巴胺制剂的代谢途径为通过甲基化形成3-氧甲基多巴，S腺苷蛋氨酸在甲基转移酶作用下去甲基形成S-腺苷高半胱氨酸，而后进一步水解成为Hcy，从而导致血浆Hcy水平升高[13-14]。本文的研究结果显示，服用多巴制剂的帕金森病患者血浆Hcy水平较未服用多巴制剂的帕金森病患者及健康对照组明显增高。

表1 四组患者一般资料及病例组病程、H-Y分期的比较

表2 四组患者Hcy、血UA、叶酸、维生素B12水平比较

注：与4组比较,*P<0.05；与1组比较，#P<0.05

表3 不同H-Y分期患者血浆Hcy及血UA的比较

Hcy刺激N-甲基-D-天冬氨酸(NM-DA)受体或谷氨酸受体，使机体线粒体功能出现障碍，高Hcy血症可增加氧自由基的生成，导致脑组织氧化损伤，通过激活细胞凋亡使多巴胺神经元凋亡，黑质纹状体受损，促使PD患者病情进展，因此，口服多巴胺制剂的PD患者，有可能导致运动障碍进展，使H-Y分期增高，病情加重。

正常人体内含有少量 Hcy，2%为还原型[15]，主要通过叶酸循环途径来转化，同型半胱氨酸代谢中需要维生素B6、B12、叶酸，若血中维生素B12、维生素B6、叶酸浓度过低，将使血中同型半胱氨酸浓度增高。摄入的维生素 B6、维生素 B12、叶酸不足，造成体内维生素、叶酸的缺乏，也可引起同型半胱氨酸在体内堆积。本研究结果显示，服用多巴制剂者血中维生素B12、叶酸浓度降低，与文献相符，提示PD 患者使用左旋多巴治疗后，随着左旋多巴剂量的增加，体内叶酸、维生素 B12水平降低。因此，在应用多巴治疗PD的同时，需要定期检测血浆 Hcy、叶酸及维生素B12水平，并适当给予叶酸及维生素 B12等营养支持治疗。

UA是核酸与嘌呤碱的代谢产物，可清除氧自由基、羟基自由基，抑制自由基损伤DNA等，保护神经细胞，是一种天然的抗氧化剂和铁螯合剂，UA 通过清除体内自由基，下调氧化应激水平，降低黑质多巴胺能神经元的氧化损伤，从而达到保护作用[16-17]。目前，已有研究表明，长期高尿酸水平可能延缓帕金森病进展[18-19]，本文的研究结果与其相似。目前，有学者认为其可能与多巴制剂对多巴胺受体的毒性相关，尚需要进一步实验加以证实；还有学者认为，多巴制剂在脑外及大脑组织中发生快速脱羧反应生成多巴胺，使得大多数左旋多巴不能到达基底神经节，而外周产生的多巴胺常会引起不良反应，则会降低其尿酸的水平[20]。

另外，尿酸水平的降低可能会引起认知功能的损伤，而高Hcy血症也促进认知障碍的发生和发展，这可能与高Hcy血症的神经兴奋性毒性所诱导海马神经元凋亡密切相关，海马神经元凋亡促进认知障碍的发生和发展。

因此，长期大量口服多巴制剂可能带来很多安全问题，需要密切观察，及时换药，或联合用药以减少多巴用量，减少多巴制剂带来的不良反应。

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